Пока мировое сообщество пытается узнать, что таят в себе морские глубины необъятного Мирового океана и бесконечное космическое пространство, зарубежные ученые Томского политехнического университета — профессора Рауль Родригес и Евгения Сергеевна Шеремет — пытаются «захватить» наномир и контролировать отдельные молекулы. Молодые профессора приехали в Томск совсем недавно, но они уже собрали сильную команду из сотрудников ТПУ.
За их плечами множество перспективных и прорывных разработок в самых разных областях науки. О том, как наноструктуры позволяют узнать тайны материала и как они могут помочь человечеству в борьбе с раком, ученые рассказали в интервью журналу «В мире науки».
— Насколько я знаю, вы приехали в Томск по программе «120 новых имен Томского политехнического университета». Почему вы выбрали именно Томск?
Р.Р.: Мы приехали сюда именно по этой программе. Многие боятся сибирской зимы, а нам она даже нравится. Но определяющей для нас стала именно возможность сотрудничать с ТПУ. Это не только один из ведущих вузов России, он стремится получить мировое признание. Нам хотелось внести свой вклад в достижения ТПУ, и мы были очень рады, когда смогли воплотить это желание в реальность. Томск — маленький город, но он предоставляет отличную почву для развития ученого, поэтому мы его и выбрали. Свободного времени здесь у нас просто нет.
Е.Ш.: В Томске действительно большая концентрация различных научных организаций, в которых разрабатывают очень интересные и даже редкие научные направления. Во всем мире очень немного подобных городов, где на таком высоком уровне развиваются междисциплинарные области — и медицина, и биология, и физика, и химия. Работать здесь чрезвычайно интересно.
- Вы начали вместе работать в Германии? С чего начались ваши совместные исследования?
Е.Ш.: В Германии я в течение шести лет училась и работала в Хемницком техническом университете, где и начала заниматься новейшими разработками в области наноспектроскопии. Там мы с профессором Родригесом и познакомились. Вместе мы занимались разработкой и созданием установки для нанорамановской спектроскопии с использованием плазмонных наноантенн.
- Вы развиваете какое-то особое направление спектроскопии?
Е.Ш.: Спектроскопия—такой метод, благодаря которому вы можете, направив электромагнитное излучение на что угодно, собрать о составе этого предмета практически всю возможную информацию. Оптическая спектроскопия позволяет изучать предмет на молекулярном уровне. Например, если вы посветите на кусок мяса, вы сможете узнать, испорчено оно или нет. С таким же успехом можно посветить на камень и узнать, из чего он состоит, посветить на воду и обнаружить в ней загрязнения или опасные вещества. В теории — и уже появляются пилотные исследования, которые это демонстрируют, — можно посветить и на аорту и узнать, произошли ли в ней нежелательные изменения, выявить раковые заболевания, диагностировать состояние сосудов сердца.
- Это очень перспективная технология.
Е.Ш.: Да, потенциал у этой технологии огромен. Но у нее есть также и ряд ограничений: во-первых, она малочувствительна, во-вторых, получаемого разрешения недостаточно для изучения наноми- ра. Поскольку мы изучаем наноструктуры, мы не можем использовать классическую оптику. Из- за принципиальных физических ограничений разрешение оптики ограничено микроразмером. Поэтому имеющиеся сегодня в распоряжении науки микроскопы недостаточны. Наша основная задача— сделать наноспектрометры, чтобы проникнуть еще дальше, в наномир.
- Что можно посмотреть с помощью наноспектрометров? Какие проблемы они могут решить?
Е.Ш.: В основном они нужны для фундаментальных исследований. Например, мы уже смогли изучить распределение напряжений в структурах очень малых размеров. Наноспектроскопия также применима и в более прикладном направлении — допустим, нам нужно увидеть дефекты в транзисторе. Как мы уже отметили, современная оптика дает разрешение в сотни нанометров или единицы микрометров. Но многие предметы или приборы, которые вам нужно проверить на дефекты, намного меньше, поэтому с такой оптикой вы не сможете увидеть те мельчайшие нарушения, которые впоследствии могут серьезно отразиться на работе процессора. Благодаря наноспектроскопии мы можем увидеть те мелкие дефекты, какие мы не смогли бы обнаружить ни одним другим способом. Одновременно можно очень точно указать их расположение. После такой проверки транзистор можно оптимизировать, чтобы выйти на промышленный уровень качества и надежности.
- Существуют ли какие-то приборы, позволяющие это сделать? Можно ли уже применять наноспектроскопию на практике?
Е.Ш.: Уже есть огромное количество вариантов. Одно из направлений практического применения наноспектроскопии, для которого созданы приборы и которое можно реализовывать сегодня, это усиление чувствительности спектроскопии. Это позволит узнать, например, есть ли на яблоке пестициды. Если мы просто посветим на яблоко, то увидим, что это именно яблоко, но можем не увидеть пестициды или обнаружим очень небольшое их количество, хотя яблоко может быть ими переполнено. Для того чтобы увидеть все пестициды, нам нужно увеличить чувствительность метода. Это можно сделать, нанеся на яблоко специальные наночастицы, и благодаря им получить сигнал, который будет в миллионы и миллиарды раз сильнее, чем он был без них. Происходит это за счет плазмонов, позволяющих усилить электрическое поле вокруг металла. Так как интенсивность сигнала пропорциональна квадрату электрического поля, сигнал усиливается во много раз, и это уже позволяет фиксировать спектры рассеяния одной или нескольких молекул. В таком случае мы увидим пестициды в яблоке в полной мере. Это самое практическое применение наноспектроскопии. Вариантов реализации этой технологии очень много. Такого же эффекта можно добиться и в жидкости, и в порошках, и в живых клетках. Возможно ли сделать в газах— пока не уверена. Сейчас мы пробуем этого добиться.
- Вы планировали сформировать в ТПУ свой научный коллектив, приглашали к сотрудничеству аспирантов и студентов. Получилось?
Е.Ш.: Да, у нас есть два аспиранта и десять студентов, группа уже достаточно большая. Первые полгода мы рассказывали и учили их тому, что сами делаем. Сейчас они уже начинают проводить более самостоятельные исследования. В будущем некоторые из них планируют осуществлять серьезные научные работы в этой области и развивать некоторые направления наноспектроскопии.
- Чем конкретно занимается ваша группа?
Е.Ш.: Мы развиваем два основных направления. Первое— это спектроскопия, второе — модификация материалов с использованием лазерного излучения. В Томском политехническом университете есть огромное количество разнообразных лазеров, и благодаря этому у нас есть возможность использовать их для изменения свойств материалов. Проще говоря, мы можем изменить свойства материала, просто посветив на него. На первый взгляд это кажется не очень серьезным занятием, но таким методом можно создавать самые разнообразные структуры. В наших материалах использование лазера позволяет хорошо контролировать электрические свойства структуры; им можно такую структуру полностью «нарисовать» нужную нам структуру. Таким методом мы можем сделать антенны или материал с уникальными оптическими свойствами, терагерцевые структуры. Пространство для научного творчества здесь очень большое.
- А за рубежом делают что-нибудь подобное?
Р.Р.: Делают, но разработок именно с таким методом, который мы используем, очень мало. Сейчас мы разрабатываем сенсоры на основе «электронных татуировок» на основе оксида графена. Это очень дешевое сырье. Пока в мире нет подобных работ, основанных на технологии локальной модификации материала при помощи лазера.
- Что такое «электронные татуировки»?
Е.Ш.: Это нательные сенсоры, которые закрепляются на коже человека с помощью тонкой полимерной подложки. Они способны считывать данные о коже, на которой они размещены. — ее состоянии, температуре, влажности. Можно также считывать сигналы мозговой или мышечной деятельности. Наши зарубежные коллеги используют в «электронных татуировках» золотые наночастицы или графен. Даже в таких мизерных количествах эти материалы стоят очень дорого. Мы же разрабатываем сенсоры на основе оксида графена, то есть сильно окисленного графита — того самого, который вы встречаете в простых карандашах. Это значительно удешевляет сенсор. Мы наносим оксид графена на полимерную подложку, а затем при помощи лазера рисуем на ней проводящие каналы.
— Какие еще сенсоры вы разрабатываете?
Р.Р.: Один из разрабатываемых нами сенсоров комбинирует сразу оба подхода — и наноспектроскопию, и контроль электрических свойств оксида графена. Обычно, чтобы сделать какую-то сложную структуру, применяются многоэтапные процессы изготовления: используются специальная маска или несколько масок, если нужно нанести несколько слоев. Процесс изготовления и применения масок очень сложный и дорогой. С помощью нашего подхода мы наносим слой всего один раз, а затем проходим лазером. Структура готова. Это сильно упрощает все производство. Сам материал до того, как мы его используем, — не проводящий, а после того как мы провели по нему лазером. он становится проводящим. Таким образом, мы смогли нарисовать электроды той конфигурации, которая нам была необходима. Чувствительную область сенсора можно размещать между электродами, где свойства материала могут меняться. Соответственно, меняются его электрические свойства. Наночастицы в этой технологии работают как наноантенны. Вообще, антенна усиливает и фокусирует сигнал. Антенны, используемые для радиочастот, по размеру достаточно большие. Но чтобы сфокусировать свет — волну длиной 500 нм. — нам нужны очень маленькие наноантенны. Они могут быть размером от 10 нм до 100 нм. Наша технология благодаря этим наноантеннам позволяет нам считывать два сигнала— оптический сигнал с очень высокой чувствительностью и сигнал, указывающий на изменения свойств материала. Эти данные мы получаем простым измерением электрического сигнала между электродами. Так что наши исследования позволили создать многофункциональный сенсор.
- И к тому же эта технология в разы дешевле привычных.
Е.Ш.: Да. значительно дешевле.
- Ее уже внедряют?
Е.Ш.: Нет, применения именно такой концепции мы не встречали нигде. Многофункциональные устройства и сенсоры, которые считывают сразу несколько сигналов, — не просто результат того, что мы взяли несколько сенсоров, а именно один интегрированный сенсор, — такого вообще нет нигде в мире, насколько мы знаем. Эту идею мы реализовали и протестировали совсем недавно, но от момента первой реализации в лаборатории до первых попыток внедрения в жизнь проходит до десяти лет. В сравнении с другими технологиями это еще не так много — медицинские, с учетом сертификации, могут «вызревать» до 15 лет, прежде чем будут внедрены в практику.
Сейчас мы находимся на том этапе, когда у нас есть задумка и мы показали, что она работает, — наш сенсор действительно считывает несколько сигналов. У нас есть одна структура, которую мы уже протестировали. Выглядит она так: мы рисуем в оксиде графена лазером электроды, затем осаждаем на них серебряные наночастицы, которые работают как спектроскопические наноантенны. Протестировав эту технологию, мы убедились, что на одной такой структуре можно создать как электрохимический, так и спектроскопический сенсор. Мы также убедились, что этот сенсор работает.
Следующий этап— интеграция нескольких структур для создания гибких электронных схем, которые можно будет использовать в качестве либо источника света, либо сенсора.
— А что насчет разрабатываемых вами «ловушек» на основе оксида графена? Для чего они нужны и когда их можно будет встретить в нашей обыденной жизни?
Е.Ш.: С помощью оксида графена мы можем сделать любую поверхность материала пригодной для иммобилизации живых клеток. Оксид графена в этом варианте технологии находится между электродами. Тестируя эту технологию, мы показали, что оксид графена действительно увеличивает адгезию клеток на любой подложке, и на основе этих данных мы сейчас наносим оксид графена на полимеры, которые используются в биоимплантах, со специалистами в этой области из лаборатории гибридных биоматериалов ТПУ, которой руководит С.И. Твердохлебов.
В биоимплантах есть проблема, состоящая в том, что их поверхности обрабатываются плазменным пучком для обеспечения прилипания клеток. Но они со временем деградируют. Мы хотим посмотреть, насколько наши покрытия стабильны, можем ли мы использовать этот материал на биоимплантах. Если материал остается стабильным, то это решает огромную проблему долговечности биоимплантов и их «вживляемости». Ведь новые клетки должны вырастать на биоимпланте, чтобы со временем заместить его. Но если они просто не прикрепляются к нему, то они не способны «переварить» этот биоимплант.
- Это тоже исключительно ваша разработка?
Е.Ш.: Да. Мы даже недавно проверяли, предпринимались ли еще где-то в мире попытки использования оксида графена на биоимплантах, но ничего подобного не встретили. Значит, это разрабатывается только нами и только в ТПУ. Это очень молодое направление исследований, хотя уже известно, что в целом оксид графена благотворно влияет на клетки: улучшаются выживаемость и адгезия.
- Есть ли какие-то препятствия на пути к внедрению этой технологии в медицину?
Е.Ш.: Мы пока не знаем. Разрабатывать это направление мы начали совсем недавно, но уже на этом этапе мы понимаем, с какой многообещающей и перспективной технологией имеем дело. Будет ли что-то препятствовать нам, пока неизвестно.
- Значит, профессор Родригес был прав, когда говорил, что у вас совсем нет свободного времени?
Е.Ш.: Так и есть. В основном наше свободное и несвободное время сегодня занимают научные исследования. Например, мы начинаем совершенно уникальные работы с хирургами А.В. и В.В. Евтушенко и учеными А.А. Бощенко и Л.П. Цапко из НИИ кардиологии Томска по оптической диагностике функционального состояния миокарда во время операции. Например, во время операции кровь замещается специальным кардиолептическим раствором, чтобы сердце могло пережить операцию без кровоснабжения. Этот раствор нужно периодически заменять, но интервал замены в некоторой степени индивидуален для каждого пациента. Конечно, есть стандартные интервалы, но встречаются и особенные случаи, и не всегда во время операции можно предугадать, какой интервал замены раствора сердце может выдержать. В идеале нужно измерять состояние сердца в процессе операции, чтобы понять, что пришло время заменить раствор.
Еще одна проблема современной хирургии заключается в долгой обработке взятых во время операции анализов. Они берутся входе самой операции, но их результаты кардиолог получает только на следующий день. То есть хирург заканчивает операцию и только на следующий день узнает, пострадало ли сердце во время операции или перенесло ее нормально. Сегодня у медиков нет возможности в ходе операции увидеть, что что-то пошло не так, и вовремя заменить раствор. Одно из уникальных направлений, которому мы сегодня уделяем особое внимание, — использование спектроскопии для диагностики и наблюдений в процессе операции. С помощью этой технологии можно будет увидеть во время операции, что какая-то молекула, отвечающая за жизнедеятельность организма, начинает исчезать, или появляется другая молекула, служащая сигналом или маркером того, что клетки погибают.
- Как это выглядит?
Е.Ш.: Сейчас в НИИ кардиологии используют аппарат оптической диагностики на основе флуоресценции. Но основная проблема в том. что этот прибор нельзя просто так использовать при кардиохирургических вмешательствах. — оптический зонд прибора в месте контакта с сердцем должен быть стерильным. Кардиологи разработали специальные насадки для него, чтобы это можно было делать во время операции. Но у них возникли проблемы из-за выбора спектроскопического метода. Мы сейчас пробуем использовать другой метод, который. по нашим предположениям, должен дать лучшие результаты, более надежные.
На практике применение флуоресцентной спектроскопии во время операции выглядит примерно так: зонд прибора подносят к сердцу, светят на него в течение минуты — и готово: все необходимые данные уже собраны. На основании полученных данных хотелось бы определить, хорошо ли протекает операция, нет ли каких-то проблем, не нужно ли дополнительное вмешательство. Наш метод спектроскопии мы тестировали на дрожжах— получить данные о них с его помощью у нас получилось за 30 с. Поэтому вопрос скорее в том. насколько быстро мы все это сможем проанализировать. Для анализа можно разработать алгоритмы. так что эта задача решаемая.
- Что насчет рака? Врач вырезает раковую опухоль, затем отправляет окружающие ткани на анализ, где определяется, есть ли остаточные раковые клетки. Бели мы пока не можем внести ваш прибор в операционную, можем ли мы хотя бы внедрить эту технологию на этот этап?
Е.Ш.: Сейчас мы именно так и планируем сделать. Это позволяет не столько выиграть время, сколько получить намного более точные данные, чем обычный анализ. Эксперт просматривает эти ткани, полагаясь на свои опыт и знания. В научной литературе есть работы, показывающие, что спектроскопия способна дать более надежные данные.
- Есть ли еще какие-то идеи, как все-таки можно использовать прибор во время операции, учитывая его нестерильность?
Е.Ш.: Можно просто вынести его в другую комнату и внести в операционную только оптоволокно, которое можно стерилизовать. Только эта часть будет в контакте с сердцем, и мы получим данные о его состоянии.
- Это можно делать только на сердце?
Е.Ш.: Нет. метод спектроскопии универсален — как мы уже говорили, проанализировать можно практически все. на что можно посветить. Вопрос в том. какие проблемы наиболее актуальны, потому что каждое конкретное применение такого метода в медицине требует полного понимания и спектроскопических, и химических процессов, которые там происходят. В медицине мы не можем допустить, чтобы были большие погрешности в получаемых данных. Нежелательно также осуществлять какие-то операционные вмешательства, в которых нет необходимости. Эта проблема стоит особенно остро, когда речь идет о раке. Во время операции хирург вырезает ту часть, которую он сам считает раковой опухолью. Но ему нужно вырезать все раковые клетки, а их нельзя распознать невооруженным глазом. Поэтому часто вырезают еще несколько лишних сантиметров. Здесь возникает дополнительная проблема. Если можно себе позволить потерять два сантиметра кожи, то при операциях на головном мозге так поступить нельзя. В связи с этим в мировой науке предлагается еще одно применение наноантенн: если наноантенны осветить, они могут выжечь вокруг себя некоторую область, а поскольку они нано, в выжигаемую область войдут всего одна-две клетки. Это точность, которая скальпелю недоступна.
- То есть этот метод не только теоретический, но еще и терапевтический.
Е.Ш.: Да. Если эти наноантенны специально «нацелить» на опухоль, можно с еще большей точностью удалять раковые клетки.
Сейчас есть еще одна интересная работа— она не наша, но мне она очень нравится элегантностью метода. В ней в качестве покрытия используются наноантенны, в которых содержится магнитное ядро. Эти частицы вводятся пациенту, и за ними можно следить, посмотреть, куда они направятся. Даже если мы не будем их направлять, они в любом случае должны прибыть к раковым клеткам, так как последние создают вокруг себя большое количество кровяных сосудов, которые активно всасывают в себя все нутриенты, кровь, глюкозу — все то, что человек ест, раковые клетки берут на себя активнее здоровых клеток. За счет этого они засасывают и эти наночастицы. и благодаря этому процессу мы можем сразу увидеть, где расположены раковые клетки, даже самые маленькие области с ними. Если мы их обнаружили и затем посветили на эти наноантенны, то в этом же сеансе мы можем выжечь все обнаруженные нами раковые клетки. В течение суток они выводятся организмом через печень. Этот элегантный подход уже проходит стадию клинических исследований.
- Если он успешно пройдет клинические исследования, его уже можно будет использовать на практике в наших больницах?
Е.Ш.: Это было бы замечательно. Метод очень многообещающий.
■
Беседовала Дарья Дегтярева
