Аптека из океана. "В мире науки" № 4

Морские организмы и уникальные объекты флоры Дальнего Востока с необычными химическим строением и биологической активностью привлекают внимание ученых всего мира. О поиске источников для новых лекарственных и профилактических препаратов рассказывает научный руководитель Тихоокеанского института биоорганической химии им. Г.Б. Елякова академик Валентин Аронович Стоник.

– Валентин Аронович, ваш институт исследует биологически активные вещества, обладающие противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Как ведется их поиск? Как ученые понимают, что перед ними достойный кандидат для будущего лекарственного препарата?

– Действительно, поиск таких веществ мы ведем уже около 60 лет. У истоков наших исследований здесь во Владивостоке стояли сотрудники лаборатории биологически активных веществ, которую возглавлял академик Г.Б. Еляков, первый директор нашего института. Затем позднее была создана морская станция в 100 км к югу от Владивостока, недалеко от границы с Северной Кореей. И поисковые исследования продолжились с подключением этой станции, где располагаются лабораторный корпус, пирс для малых судов и все необходимое.

Сначала 1970-хгг. отдельные ученые нашего института принимали участие в морских экспедициях, поскольку объектами для изучения были не только наземные растения Уссурийской тайги и других регионов Дальнего Востока, но и морские организмы. А уже с 1976 г. мы начали организацию собственных морских экспедиций.

К настоящему времени мы совершили более 50 морских экспедиций практически во все моря и океаны кроме Антарктического региона. В лабораториях морской станции и на борту научно-исследовательских судов (в том числе на построенном для нашего института судне «Академик Опарин») ученые обрабатывают собранный материал, на основе которого ведется поиск различных природных соединений.

Главная цель экспедиций – найти новые природные соединения, установить их структуру, определить свойства, в том числе биологическую активность, понять, как в морской среде происходит биосинтез, какие перспективы открываются для поиска биологически активных веществ. В результате биотестирования мы сразу определяем, какими свойствами обладают экстракты морских организмов. И затем выделяем новые природные соединения в лабораториях нашего института, устанавливаем их химическую структуру, изучаем биологическую активность и другие полезные свойства.

– Какая аппаратура помогает вычислять новые активные вещества?

– Прежде всего, мы работаем с оборудованием для сбора морских макро- и микроорганизмов. Причем отбор ведется на достаточно больших глубинах. Максимальная глубина, с которой собирались морские организмы для поиска биологически активных веществ, – 4.5 км. Между тем большая часть наших объектов собирается водолазным способом, то есть с помощью легкой водолазной техники на глубине 30-40 м.

Помимо этого, специалисты ТИБОХ активно используют спектральную технику при установлении структуры найденных природных соединений. Это мощные ЯМР-спектрометры, масс-спектрометры и другие приборы, которые позволяют установить молекулярное строение веществ.

Но все-таки главную роль в этих исследованиях играет не столько аппаратура, сколько люди, которые умеют с ней работать и решать сложные задачи – выделять и устанавливать строение природных соединений.

– Новые биологически активные соединения можно найти только у впервые найденных организмов или анализируя качества уже известных морских организмов?

– Реализуемы оба варианта. Кроме того, мы работаем не только с морскими, но и с наземными организмами, в том числе с высшими растениями из различных районов Дальнего Востока. И, конечно же, специалистам ТИБОХ неоднократно приходилось работать с уже хорошо известными объектами начиная с женьшеня, элеутерококка (его биологически активные вещества были открыты именно в нашем институте), заканчивая заманихой и другими растениями семейства аралиевых. Мы работали также с довольно известными природными объектами, в том числе используемыми в пищевой и фармакологической промышленности, например с дальневосточным трепангом и др. И из всех этих объектов мы старались выделить новые природные соединения.

– Как ТИБОХ совмещает фундаментальные и прикладные исследования, которые становятся основой для создания новых лекарственных препаратов?

– Поскольку наш институт входит в структуру Российской академии наук, нашей главной задачей остается получение новых знаний, в том числе о различных метаболитах морских и наземных организмов. А прикладная задача вытекает из решения фундаментальной задачи, связанной с поиском новых веществ, открытием новых направлений биосинтеза и т.д.

При этом, когда в результате исследований мы находим вещества, обладающие интересной, с нашей точки зрения, активностью, возникает проблема, что же делать с этим объектом дальше. Мы, конечно, продолжаем поиск новых соединений, однако было бы нецелесообразно останавливать нашу работу на начальном этапе. Поэтому ученые ТИБОХ нарабатывают те вещества, которые кажутся им любопытными, проводят их всестороннее изучение, в том числе биологической активности, и затем получают опытные партии для начала предметных доклинических и клинических испытаний. Несколько раз нам удавалось продвигаться довольно далеко, вплоть до получения биологически активных субстанций, пригодных для применения в фармакологии и медицине, а затем и до получения лекарственных форм. В этом нам помогали представители фармацевтических производств. И, наконец, несколько новых лекарств были зарегистрированы и использовались в медицине.

– Как ведется сотрудничество с бизнесом и фармакологической промышленностью?

– Дело движется очень медленно и часто сопровождается всевозможными отступлениями, хотя в некоторых случаях удается все-таки решить эту проблему. С бизнесом работать непросто. И вещества, которые мы находим, нарабатывать на фармацевтических производствах тоже нелегко. Тем не менее, в некоторых случаях удалось создать разрешенные и применяемые лекарства, которые вызывают интерес сегодня не только в нашей стране, но и за границей. Это так называемые инновационные лекарства.

Кроме того, наш институт довольно интенсивно применял всевозможные биологические активные вещества, наработанные в ТИБОХ или полученные с помощью нашего опытно-экспериментального производства, существующего на правах лаборатории. Мы создаем, например, биологически активные добавки к пище, напитки, ветеринарные препараты и пр. Поэтому наши прикладные исследования касаются не только лекарств, но и других биопрепаратов.

– А как в данном случае ведется коммуникация с бизнесом и промышленными партнерами? Они сами узнают о ваших разработках и предлагают запустить их производство? Или ученые предлагают свои идеи бизнесу?

– Как правило, наши сотрудники, ученые, авторы разработок самостоятельно пытаются связаться с той или иной компанией или заинтересованными лицами. К сожалению, последние очень редко идут на дальнейшие контакты, потому что такой бизнес всегда связан с рисками. Нет гарантии, что лекарственная форма будет успешна на рынке. Кроме того, производить лекарство или даже лекарственную субстанцию — дело затратное. Необходимых денег у академического института вроде нашего просто нет. Поэтому если партнеры поверили в ученого, если они идут на какие-то контакты, то в таких редких случаях удается чего-то достигнуть.

– Когда мы встречались с вами ранее во Владивостоке, вы рассказывали о препарате гистрохроме, который уже хорошо себя показал в кардиологии, в офтальмологии. Вы отметили, что он мог бы применяться при реабилитационном лечении после COVID-19. Что известно о судьбе препарата сегодня?

– Судьба у препарата тяжелая. Во-первых, его производство временно остановлено. Мы не можем нарабатывать субстанцию из-за проблем, которые возникли на фармацевтической фабрике «Ферейн». Сменились персонал и оборудование, на котором выпускались ранее сотни тысяч курсовых доз препаратов серии «Гистохром» для офтальмологии и для кардиологии.

Во-вторых, мы не можем поставлять субстанцию, потому что наше опытно-экспериментальное производство было временно приостановлено по решению комиссии Министерства промышленности и торговли. Это производство было создано на волне энтузиазма, но с поддержкой в виде гранта в те годы Министерства образования. В 2008 г. мы заключили государственный контракт и запустили опытно-экспериментальную установку. Но сейчас правила изменились. Комиссия Минпромторга настойчиво рекомендовала перестроить наше производство, дооборудовать так, чтобы оно полностью соответствовало правилам GMP (от англ, good manufacturing practices, «надлежащая производственная практика», международный стандарт качества. – Примеч. ред.). При этом только переоборудование участков производства активной субстанции для препаратов серии «Гистохром» стоит примерно 55 млн рублей. Деньги не чрезмерные, но очень значительные для нашего института. И своими силами собрать такую сумму мы не смогли. Хотя многие недостатки, на которые указала комиссия, мы устранили. Однако работы еще достаточно много.

Если говорить о перспективе использования этого препарата для реабилитации больных с COVID-19. то это для нас новое направление. Пока мы пытаемся наработать субстанцию в лабораторных условиях. А заявка на репозиционирование и дальнейшие испытания ждет своей очереди.

Пока мы планируем начать испытания совместно с владивостокским Научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова, в котором есть лаборатория вирусологии. Сотрудники НИИ недавно получили один из вариантов вируса, на котором мы испытаем наши препараты, в том числе препараты серии «Гистохром».

– Что собой представляет этот препарат?

– Активное вещество для него получают из плоского морского ежа, который живет в толще песчаного дна и выходит на поверхность только во время нереста – в сентябре-октябре. Данный вид морского ежа несъедобен. На морской станции мы самостоятельно разводим таких морских ежей и ежегодно выпускаем личинки, готовые к оседанию, в ближайшей к нашей станции акватории. Сама субстанция вещества эхинохрома – это нафтохиноидный пигмент, который окрашивает и самого ежа, и его внутриполостную жидкость в красный цвет.

Эхинохром-А изучался не только в нашем институте, но и нашими коллегами из Южной Кореи и из других стран, опубликовано множество совместных научных работ. Исследования значительно расширили наши знания о биологической активности этой субстанции. Сейчас ясно, что ее можно применять не только в офтальмологии и кардиологии, но и для других медицинских целей. Например, недавно мы совместно с корейскими учеными получили патент на использование этого препарата для онкологических больных, так как эхинохром уменьшает кардиотоксичность противоопухолевых лекарств. Известные противоопухолевые препараты часто вызывают осложнения в сердечно-сосудистой системе, и пациенты нередко погибают именно от кардиотоксичности. Наш препарат снижает такую нагрузку на сердечно-сосудистую систему.

– Правильно ли я понимаю, что речь идет о репозиционировании? То есть необходимо вновь провести все испытания?

– Да, конечно, это классический случай репозиционирования лекарственного средства, требующий проведения дополнительных исследований. Наши корейские коллеги готовы взять на себя все расходы и провести такие испытания. Но, конечно, хотелось бы провести их в нашей стране и не терять возможность использования нашего препарата и его производства в России.

– Вы говорите о важных препаратах, которые спасают жизни людей. Почему нет интереса со стороны государства, министерства здравоохранения и крупных фармацевтических компаний?

– Поддержка государства есть, но ее недостаточно. Основная причина, как мне кажется, связана с нашей удаленностью. Все-таки и 9 тыс. км по железной дороге до Москвы, и 7 тыс. км в полете – это серьезные расстояния. Конечно, накладывает свой отпечаток пандемия, осложняющая поездки, контакты. Поэтому, вероятно, мы недостаточно продвигаем наши вещества в государственных структурах. Хотя мы обращались непосредственно к министру науки и высшего образования с просьбой о помощи. Он обещал, что приедет во Владивосток, посмотрит на месте, как обстоят дела с опытно-экспериментальным производством, и попытается помочь. Но, к сожалению, до сих пор этого не произошло. Видимо, это связано с непростой обстановкой, которая сейчас сложилась в стране.

– Какие препараты, созданные в ТИБОХ, получили массовое распространение?

– Есть два лекарственных препарата, которые получали разрешение и выпускались. Один из них – гепатозащитный препарат «Максар». До последнего времени он был в аптеках, и только недавно его производство и применение прекратились. Он создавался на основе лекарственного растения маакии, которое растет в древесной форме только на юге Приморского края.

Другой препарат был получен из отходов переработки камчатского краба, воспроизводимого у нас на Дальнем Востоке. Это ранозаживляющий и противоопухолевый препарат «Коллагеназа КК» (то есть камчатского краба). Что касается биологически активных субстанций и препаратов, которые проходили доклинические или клинические исследования, среди них наиболее интересным можно считать иммуностимулятор с новым механизмом молекулярного действия. Есть перспективные вещества, хорошие потенциальные субстанции из некоторых высших растений, в том числе женьшеня, и морских организмов. И все эти препараты ждут своей очереди для доклинических или клинических испытаний, на проведение которых нужны большие деньги, которых, к сожалению, у института нет.

– Можно ли сказать, что большее разнообразие активных веществ содержится именно в океане, и если да, то почему?

– Да, верно. Во-первых, биологически активные вещества высших растений неплохо изучены. Их изучают уже более 100 лет. И среди них найдено множество ценных лекарственных субстанций, однако их поиск становится все более сложным. Уже сейчас ряд биологических объектов требуют повторного исследования.

С другой стороны, химическое разнообразие в океанах выше, чем на суше. Здесь больше представителей разных типов животных и растений, тем более различных классов. Исследования же подобных веществ были начаты в мире сравнительно недавно. Если высшие растения изучают более 100 лет. то морские организмы – примерно 40 лет. Поэтому и лекарственных препаратов из морских организмов создано меньше, чем из высших наземных растений или почвенных грибов.

Но динамика обнадеживает. Уже разработаны около десятка лекарственных субстанций, следовательно, лекарств из морских организмов (одна субстанция может быть использована в целой серии лекарств в разных лекарственных формах). Они разрешены к применению в разных странах, в том числе в Соединенных Штатах Америки, Японии, в меньшей степени у нас, если не считать эхинохрома. Но перспективы здесь, намой взгляд, очень неплохие.

– Как в институте представлено направление по поиску активных веществ из наземных растений? Что успешно наработано за эти годы?

– Исследования в этом направлении велись интенсивно с 1970-х гг. Возглавлял их академик Г.Б. Еляков. Специалисты института изучили сотни лекарственных растений, правда, на уровне тех лет. Сегодня многое требует повторного исследования. Кстати сказать, на основе исследований ТИБОХ на Дальнем Востоке работали по крайней мере две фармацевтические фабрики, которые выпускали экстракты женьшеня, элеутерококка. Сейчас производство такого типа сохранилось в Хабаровском крае. А в Приморском крае, к сожалению, прекращено.

Как мне кажется, в этом направлении точка еще не поставлена. Существует еще множество интересных веществ. Например, в ТИБОХ работает лаборатория природных хиноидных и полифенольных соединений, которую возглавляет доктор химических наук С.А. Федореев. Исследования ведутся также в лаборатории хемотаксономии растений под руководством академика П.Г. Борового.

– В каких направлениях сейчас развивается ваш институт? Каким вы видите его будущее?

– Институт сохраняет традиции, заложенные нашими предшественниками. В последнее время успехов достигли сотрудники лаборатории химии ферментов.

Если говорить о новых направлениях для института, стоит выделить области, связанные с молекулярной генетикой, изучением морских микроорганизмов, в том числе их полногеномным секвенированием. На сегодня специалисты ТИБОХ описали порядка 200 новых видов морских бактерий, собранных в различных акваториях. Бактерии – один из богатых источников биологически активных веществ. Поэтому сейчас это наиболее перспективное направление.

– Валентин Аронович, поговорим немного о вас. Почему в свое время вас привлекла химия, которой вы посвятили столько лет?

– Сложно сказать. Мне кажется, это связано с модным во времена моей молодости лозунгом о химизации промышленности и сельского хозяйства. И, конечно, на меня большое впечатление произвели фильмы, посвященные, например, открытию антибиотиков, исследованиям Александра Флеминга и его коллег. Меня поразило, что герои этих фильмов выделяли из природных объектов совершенно новые вещества, о которых никто ничего не знал и которые изменили жизнь человечества. Например, в результате открытия антибиотиков значительно выросла продолжительность жизни людей, в том числе в нашей стране.

В начале 1960-х гг. я попал на лекции об открытии структуры ДНК, впервые звучали такие слова, как «ген». Значительно позже появились такие термины, как «геном» и пр. Все это производило впечатление на молодых людей. В результате я и несколько моих одноклассников поступили на химический факультет. Сегодня они уже доктора наук и признанные ученые.

– А когда вы сами начали работать над экспериментами, что вы чувствовали?

– Конечно, было очень тяжело перестраиваться на новые для меня области, ведь начинал я как химик-синтетик. А то, чем я занимаюсь с коллегами сегодня, находится на стыке между химией и биологией. Тем не менее, я никогда не разочаровывался в науке. И в целом наша работа очень интересная.

Сегодня я много сотрудничаю с молодыми учеными, со студентами Дальневосточного федерального университета. И я всегда рассказываю им о том, как совершались открытия. изменившие жизнь человечества, о людях, которые их совершали, ведь каждый из них был личностью.

– А как вы привлекаете в науку молодых ребят, которые будут развивать направления ТИБОХ дальше?

– Мы изо всех сил стараемся задействовать молодежь. Главное – помочь молодым ученым и студентам преодолеть первые трудности. Эта сфера довольно сложная, ведь здесь необходимо применять различные физико-химические, фармакологические, молекулярно-биологические и многие другие методы. Способные и трудолюбивые студенты, как правило, стараются задержаться в нашем институте и вести здесь свою научную работу.

Мы пытаемся донести и до молодых ученых, и до всех вокруг, что наше направление не только интересно с научной точки зрения, но и полезно для людей. Поэтому нам хотелось бы, чтобы исследования нашего института поддерживались большим числом грантов. Нам нужны субсидии на поддержку опытного производства, чтобы привлекать к работам больше молодых людей. Сегодня, как мне кажется, это особенно важно.

Беседовала Анастасия Рогачева