История нанотехнологий началась с выступления лауреата Нобелевской премии по физике Ричарда Фейнмана. В 1959 году он прочитал лекцию с интригующим названием – "There's Plenty of Room at the Bottom" («Внизу полным-полно места»). Фейнман отметил, что с точки зрения законов физики ограничений для работы на молекулярном и атомном уровнях нет. Достаточно разработать соответствующее оборудование, чтобы работать со столь маленькими объектами. В России термины с приставкой "нано" появились не так давно – около 10 лет назад, когда страна взяла курс на развитие наноиндустрии в целом. На сегодняшний день нанотехнологии нашли широкое применение в медицине. Об этом и не только – интервью с академиком Российской академии наук Михаилом Владимировичем Дубиной.

Название изображения

Михаил Владимирович Дубина − академик Российской академии наук, исполняющий обязанности директора Государственного научно-исследовательского института особо чистых биопрепаратов ФМБА России​ в Санкт-Петербурге.

− Как нанотехнологии пришли в медицину?

− Я бы сказал, что нанотехнологии в медицине были всегда, просто раньше их никто так не называл. Речь идет о наноструктурах, чей размер в тысячу раз меньше микрона. Любой врач скажет, что таков размер обычного белка – альбумина, глобулина, а также ионов и малых молекул, которые есть в крови или в межклеточной жидкости.

Ваш вопрос − один из проблемных в современной медицине, в особенности, когда мы пытаемся дать определение нанотехнологиям. И прежде всего оно связано с Ричардом Фейнманом и его знаменитой статьей про то, что внизу ещё много места. В 1959 году он сформулировал главную идею нанотехнологий о формировании совершенных и не имеющих дефектов сущностей на атомарном уровне. Именно с этого момента увлечение общества тем, что находится ниже микромира, привело к распространению нанотехнологий в разных сферах деятельности, и в том числе в медицине.

− Когда и почему возник интерес у медицинского сообщества?

− Начну с наиболее яркого примера, связанного с лекарственными препаратами и доставкой активного вещества. Существует противогрибковый токсический препарат − амфотерицин. Он хорошо убивает различные грибки, но при применении дает токсическую реакцию на почки. В 70-х годах прошлого века в США предложили поместить активное вещество в каплю жира, которая напоминает по составу клеточную мембрану. При этом эффективная доза, которая убивает грибок, может быть снижена в 3-4 раза, следовательно, токсичного эффекта на почки не будет. Поскольку размер жировых капелек как раз был в нанодиапазоне − примерно в сто раз меньше микрона  – эксперименты восприняли это как инновационные нанотехнологиии в медицине. В современном понимании у нанотехнологий в биологии есть три основных качества. Первое – это размер меньше микрона в 10-100 раз. Второе – это искусственность. И третье – управляемость.

Кстати, созданные и управляемые природой нанотехнологические объекты – это вирусы.

− Когда говорят о нанотехнологиях, упоминают так называемые наномашины. Что они собой представляют и как используются в контексте нанотехнологий в медицине?

− Существующие наномашины, нанороботы, наноскальпели и прочее – это попытка человечества воспроизвести совершеннейшие механизмы, "роботизированные комплексы", которые обеспечивают жизнедеятельность и саму жизнь в клетках. Любая рибосома, если возвращаться к школьной программе, любой синтез пептидов, синтез ДНК основаны на постоянной работе биологических наномашин. Основываясь на этих знаниях, уже сегодня мы можем синтезировать десять, двадцать и даже сто линейных последовательностей, которые могут закручиваться и создавать любые конструкты, в том числе движущиеся. Сегодня ученые, чьи фантазии не имеют предела, пытаются создавать наноконтейнеры из таких структур, куда можно поместить лекарства, вводить их в организм, а затем раскрывать под воздействием электромагнитного импульса.

− Речь идет о белковых структурах?

− Это могут быть и белковые, и ДНК-структуры, а иногда и флюоресцирующие агенты, чтобы подсветить те или иные участки. Сейчас возможности нанотехнологий ограничивает только фантазия молекулярных биологов, специалистов в области генной инженерии и биоинформатиков.

Между тем, я все-таки отношу это к определенному виду технологических «игрушек», хотя и за них дают Нобелевские премии. Когда мы говорим о применении тех или иных технологий в медицине, всегда встает вопрос целесообразности. Медики, по большому счету, решают задачи – хирургические, терапевтические и прочие – и для того, чтобы интегрировать, то есть ввести новое решение в медицинскую практику, медики, как минимум, должны обладать глубокими физическими знаниями, чтобы понимать, как это работает и для чего это можно применять, а физики и химики, в свою очередь, должны обладать медицинскими знаниями. Ясно, что и то, и другое мало осуществимо, а в эпоху ЕГЭ – даже и нецелесообразно. Если медик большую часть обучения будет учить физику и химию, то он потеряет навыки медицинские. Это создает еще одно препятствие для максимально широкой интеграции. Современные междисциплинарные области нуждаются в «переводчиках», которые знают и ту, и другую научную сферы, а также то, как выбрать лучшее из направлений.

В связи с этим модернизируются просветительский и образовательный процессы. Сегодня любой студент или даже школьник, который интересуется каким-то узким направлением, по сути может разбираться в вопросе больше, чем профессор. Этому, конечно, способствует развитие интернета. Я это знаю не понаслышке. Многие мои ученики – невероятно одаренные люди. Кстати, совсем недавно была опубликована статья одного из моих талантливейших учеников-физиков Даниила Ступина. Так вот, я задавал им вопрос: «Для чего я вам нужен?». Этот же вопрос задавал один из преподавателей в период моего медицинского обучения: «Мы с вами учим физиологию, ее сложные механизмы. Чем отличаетесь вы от заслуженного профессора или даже академика в области медицины»? И сам на него отвечал: «Все, что вы сейчас узнаете на лекциях – для вас в новинку. И, поверьте мне, для заслуженного врача или профессора, который всю жизнь занимался кардиологией, физиология – такой же темный лес. Но вот только он знает, где найти нужную информацию». В этом и состоит главное отличие современного высшего образования – передать знания о том, где и как искать нужную информацию, и развеять страхи пробовать нечто новое и разное.

− В хирургии существуют так называемые наноскальпели. Что это за направление, и по какому принципу работают эти структуры?

− Данные приспособления основаны на принципе внешнего физического управления объектами внутри организма. У нанотехнологий есть свои преимущества. Во-первых, возможность создавать разные структуры с необходимыми качествами. Например, в ответ на направленное электромагнитное или слабое лазерное воздействие, они будут быстро нагреваться в нужной точке. Или двигаться в организме под внешним электромагнитным воздействием, направленным в определенную сторону, а затем раскрываться в нужном месте, доставляя дозу лекарственного средства. В случае с наноскальпелями речь идет о манипуляции с клетками. Способ разрезания основан на воздействии электрических или химических свойств предварительно введенных частиц.

− Сегодня подобные технологии внедрены в практику?

− Да, как в России, так и в других странах мира. Об актуальности данного направления говорит и большое финансирование подобных проектов. Соответственно, и работы ведутся.

Интерес есть?

− Конечно, это же увлекательно – создавать что-то новое. Вопрос в том, есть ли финансовая поддержка и технологическая база для претворения идей в жизнь.

− А насколько безопасны такие технологий?

− Это хороший вопрос. У Луны, как известно, есть две стороны. У нанобиотехнологий − тоже. При создании и применении лекарства мы основываемся на дозировке. В случае нанобиотехнологий основной вопрос в размере. Уменьшение размера наноструктур позволяет синтезированным объектам проникать все глубже в тело организма и попадать в те места, в которых они могут проявлять совершенно непредсказуемые свойства. Этим определяется и своего рода потенциальная опасность нанобиотехнологических разработок. Поэтому данное направление требует качественного контроля.

Михаил Владимирович Дубина

Михаил Владимирович Дубина

Фото: Николай Малахин / Научная Россия

Чтобы использовать достоинства, в том числе − неочевидные достоинства нанотехнологических разработок, необходимо их изучать. Здесь используются и методы кристаллографии, и геномно-протеомный анализ, и атомно-силовая микроскопия, и электронная микроскопия. То есть должна быть некая система.

Повторюсь, что, переходя на более низкий уровень и увеличивая удельную поверхность, мы создаем возможности для непрогнозируемых реакций и, в том числе, биологических. При этом уже наблюдается некоторое бездумное внедрение нанотехнологических разработок, поскольку они коммерчески эффективны.

Как всегда, с последствиями этого мы столкнемся спустя много лет. Скажем, раньше мы делали ставку на углеродную экономику, а теперь боремся с парниковым эффектом; пользовались достоинствами атомной энергии, а сейчас пытаемся бороться с радиоактивными отходами. И таких примеров очень много.

− Если говорить о нанотехнологиях, какими могут быть последствия?

− Самыми разными. На мой взгляд, например, одно из последствий недостаточного контроля в области нанотоксичности – пандемия COVID-19. Уже много было сказано о том, что у коронавируса есть специальные шипы. Они есть практически у всех вирусов. В результате генетических мутаций эти шипы стали еще больше «подходить» к рецепторам, что оказалось фатальным для человечества. Суть в том, что на шипах появились еще более мелкие шипы, что изменило и удельную поверхность вируса, и его конфигурацию. Проще говоря, маленький дополнительный бугорок случайным образом совпал с ямочкой на рецепторе. Это и определило так называемую патогенность нового вируса. При чем здесь наноструктуры? Дело в том, что дополнительные шипы состоят из четырех аминокислот, то есть их размер примерно пять нанометров.

−Но, по сути, это случайный процесс?

− Случайный, да. Вопрос лишь в том, насколько быстро мы сами приближаем подобные случайности.

На самом деле, то, что мы пытаемся сделать − шагающие нанороботы, наноскальпели, нанолекарства, наноконтейнеры и прочее – представляет собой "детские поделки" по сравнению с тем, что создает сама Жизнь постоянно. Только представьте, в каждом из нас порядка тридцати триллионов клеток и около пятидесяти триллионов бактерий. И только кишечных клеток в день умирает семьдесят миллиардов. Постоянное обновление, которое реализуется благодаря нашим внутренним механизмам самосборки и саморазрушения, которые формировалась многие миллионы лет эволюции. Это отточенные и консервативные процессы. Они воспроизводимы и наблюдаемы. Но мы пока мало что об этом знаем.

Продолжая нашу тему, вирусы – это наномашины естественного происхождения. Пока вирус находится во внеклеточной среде или в процессе заражения клетки, он существует в виде независимой частицы. Они состоят из двух основных компонентов: генетического материала в виде ДНК или РНК и белковой оболочки (капсида), защищающей эти молекулы. Вирусы используют ресурсы клетки-хозяина для образования множественных копий самих себя, и их сборка происходит внутри клетки. Для этого вирусу необходимо доставить внутрь клетки свой генетический материал. Активно размножающийся вирус не всегда убивает клетку-хозяина. ВИЧ, например, встраивается в ДНК иммунных клеток и ослабляет их функции. Вирус отделяется от клетки путём отпочковывания и обзаводится своей оболочкой, которая представляет собой модифицированный фрагмент клеточной мембраны клетки-хозяина. Всё это − сложнейший нанобиотехнологический комплекс самовоспроизведения, который взаимодействует с клеткой, использует ее для создания собственных копий.

А знания об этих сложных процессах позволяют нам создавать вакцины?

− Верно. Вакцины – это одно из величайших достижений человечества. При этом меня восхищает и сама природа, ее разнообразие и подчас сложные процессы. Это восхищение рождает энтузиазм в попытке познать ее загадки и применить на пользу человечества. Та же вакцина – это способ активировать те природные механизмы иммунной защиты, которые создала природа в нашем организме, усилить, активировать.

Расскажите об Институте особо чистых биопрепаратов ФМБА России. В каких направлениях он развивается?

− Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов создавался для производства новых рекомбинантных препаратов. Суть в том, что с помощью генетических конструкций создается биоаналог активных молекул или синтетических препаратов. Изначально институт задумывался как предприятие полного цикла: от разработки, лабораторного синтеза, доклинических исследований до опытно-промышленного и полного серийного промышленного выпуска лекарств. С 2020-го года он работает по стандарту фармацевтического производства GMP. Один из препаратов, который выпускается сейчас, − эритропоэтин альфа, который используется для стимуляции кроветворения при хронической почечной недостаточности, при онкологии и прочих заболеваниях. Сегодня данный препарат входит в список жизненно важных лекарственных форм. Здесь он производится уже больше пятнадцати лет.

Коллектив Института представлен к государственным наградам за участие в создании первой отечественной технологии производства рекомбинантного белка интерферона человека

Коллектив Института представлен к государственным наградам за участие в создании первой отечественной технологии производства рекомбинантного белка интерферона человека

У Института сложная история, которая в какой-то степени повторяет историю нашей страны, но очень важно, что он все-таки сохранился. В настоящее время его можно воспринимать, как государственную компанию по исследованиям, разработкам и производству лекарственных форм от идеи до производства.

Сегодня мы боремся за существование, чтобы развиваться дальше, чтобы создавать и внедрять препараты как для спасения жизни граждан нашей страны, так и для обеспечения биобезопасности России.

Тема как никогда актуальная.

− Абсолютно верно. Но существование любого учреждения в коммерческой среде, в первую очередь, зависит от финансирования.

Как можно решить проблемы, стоящие перед учреждением?

− Напомню, что правовая форма института с 2006 года − это федеральное государственное унитарное (а не бюджетное) предприятие. При этом бюджетная форма не предполагает производственной части. Ситуация усложняется и тем, что новый вариант государственной Стратегии «Фарма 2030» включает только бюджетные организации. А это значит, что мы не можем воспользоваться этими мерами поддержки. А бизнесу, в свою очередь, не нужен государственный участник, который «нарушает» конкуренцию.

Замкнутый круг?

− Верно. Думаю, что эта проблема должна решаться за счет государственной поддержки. И мы активно работаем, предлагая свои варианты.

Над чем работаете вы? Остается ли время для науки?

− Это самый тяжелый вопрос. Конечно же, большая часть моей жизни связана сейчас со спасением уникального, легендарного учреждения, которое, я уверен, можно считать важной составной частью биобезопасности страны. Институт сейчас − это "боевой корабль" с пробоинами, тем не менее несущий в себе потенциал. Его, конечно, надо спасти, и я, в общем-то, этим сейчас занимаюсь.

Наука, действительно, отошла на второй план. Но меня спасают мои талантливые ученики, с которыми я поддерживаю связь. Они обращаются за советами, и я, в общем-то, рад, что реализуюсь в их достижениях, и мне это очень приятно.

Какой совет вы бы дали молодым ученым, которые только начинают свой путь в области нанотехнологий в медицине?

− Мне в жизни повезло. Я работал и в медицинском вузе, и даже в физической сфере под началом нобелевского лауреата Жореса Ивановича Алферова. Тогда перед нами стояла задача «поженить» физику и медицину, чтобы по любви и дети были. Сам Жорес Иванович считал, что физика уже открыла все законы мироздания, а значит необходимо искать их приложения на пользу людям, в первую очередь − в медицине.

Я работал и с физиками, и с медиками, и с химиками. За эти годы я убедился, что роль наставника не в том, чтобы заполнить сосуд знаниями, а чтобы зажечь фитиль. И если нет фитиля, то и разжигать нечего.

Самое главное – это искорка в глазах, а не путь, по которому вы пойдете.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ и Российской академии наук.