Сибирские ученые усовершенствовали аэрозольную доставку препаратов

В Институте химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского СО РАН разработан ультразвуковой метод получения аэрозоля противовирусных и антибактериальных препаратов. Исследователи уже провели анализ ингаляционной доставки на мышах. Статья об этом опубликована в Journal of Pharmaceutical Sciences. 

Существует несколько путей доставки лекарства в организм, среди которых к наиболее часто встречающимся относятся: перорально, инъекционно, ректально, ингаляционно. Выбор того или иного способа зависит от свойств самого химического соединения и цели терапии. Методы введения препарата определяют, какие у него будут сила и длительность действия, а также насколько широк и выражен спектр побочных эффектов. Некоторые средства возможно применять только лишь в единственном виде: таблетках или инъекциях. Но при пероральном способе доставки биодоступность — способность лекарственного вещества усваиваться в организме — гораздо ниже по сравнению с инъекционным введением. Например, у нестероидных противовоспалительных веществ (таких как ибупрофен) главная проблема в том, что перорально они имеют низкую биодоступность. То есть в кровь через желудочно-кишечный тракт проникает и действует очень малая доля вещества. Поэтому, чтобы достичь нужного эффекта, приходится принимать очень большую дозу, что, в свою очередь, может неблагоприятно сказаться на других органах. В таких случаях прибегают к инъекциям. Однако некоторые препараты нерастворимы в воде, из-за чего могут возникать сложности их применения в виде инъекций.

«Из альвеолярных участков легких вещество, попавшее в них, может легко проникать в кровь, и поэтому такой способ введения сравним с внутривенными инъекциями. Но в то же время ингаляция безболезненна, и ее могут использовать пациенты дома без медицинского персонала. Мы решили провести исследования аэрозольного пути доставки различного типа препаратов. Аэрозоль — дисперсная система, в которой твердые частицы или жидкие капли находятся в газовой фазе, — говорит заместитель директора по научной работе ИХКГ СО РАН кандидат химических наук Сергей Владимирович Валиулин. — Так, например, нами было установлено, что по сравнению с пероральным введением при аэрозольной доставке нестероидных противовоспалительных средств требуется доза в 10 000 раз меньше, чем при пероральном приеме, с сохранением того же эффекта. Все ингаляционные исследования мы выполняем совместно с коллегами из лаборатории фармакологических исследований профессора, доктора биологических наук Татьяны Генриховны Толстиковой из Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН. Кроме того, во время перорального приема есть потери: часть лекарства не усваивается и выводится организмом, часть — метаболизируется печенью. Высокий уровень биодоступности ингаляций достигается тем, что препарат попадает сразу в альвеолярный участок легких, где растворяется и разносится кровью по организму. Это как укол, но при этом не нужно подбирать растворитель».

После исследований действия аэрозоля нестероидных противовоспалительных веществ ученые перешли к антибактериальным препаратам, в частности противотуберкулезному «Изониазиду» и антибиотикам цефалоспоринового ряда, активным по отношению к устойчивым штаммам бактериальной инфекции. В 2019 году специалисты исследовали первые два поколения таких средств (препараты «Цефазолин» и «Цефуроксим»). Из-за возникшего повышенного интереса к противовирусным препаратам было решено добавить в исследования «Триазавирин». Проект изначально был направлен на анализ аэрозольной доставки антибиотиков, применяемых для лечения пневмонии. Бывает так, что препарат нельзя принимать перорально, его доставляют только внутривенно, а медперсонала не хватает или у человека гемофобия — неконтролируемый страх крови. Так, «Цефазолин» разрушается в желудочно-кишечном тракте, не усваиваясь совсем. «Нам удалось показать на лабораторных мышах, что благодаря аэрозольному способу доставки лекарство прекрасно проникает в кровь, а концентрация достигает практически той же величины, что при внутривенном введении», — поясняет ученый.

Мышь вдыхает частицы аэрозоля, которые дальше попадают в дыхательную систему. В легких они достигают альвеолярного участка — альвеолярных мешочков, где происходит газовый обмен. За счет диффузии там их большая часть оседает, а растворившись, уже попадает в кровь и разносится по организму. 

Ученые использовали термоконденсационный метод для получения из лекарственных веществ аэрозоля, когда работали с нестероидными противовоспалительными веществами. То есть лекарственные соединения нагревались, их пары конденсировались, и образовывались наноразмерные частицы. После этого они вводились в организм мышам в виде наноаэрозоля. «Подключив к исследованиям еще и “Триазавирин”, мы планировали получать из него аэрозоль точно таким же способом. Но это оказалось невозможно — вещество начинало разлагаться. При определенной температуре из “Триазавирина” еще формируется хороший аэрозоль, но чуть погодя начинается термическое разложение», — поясняет Сергей Валиулин.

Тогда ученые разработали совсем другой метод — ультразвуковое распыление. При его использовании не происходит увеличения температуры исходных лекарственных соединений. Из вещества готовится специальный раствор, распыляемый ультразвуком, в ингаляционной установке образуются капли, частицы которых там же осушаются, перед тем как попасть в камеру для ингаляции. В результате мыши дышат сухими частичками лекарства. 

Размер аэрозольных частиц — важный параметр, определяющий область дыхательной системы, где преимущественно осаждаются частицы. Однако капли меняют свой размер за счет испарения, двигаясь в трубках ингаляционной установки. Для ученых было принципиально важно преобразовать капли аэрозоля в сухие частицы, потому что таким образом становилось возможным точно определить их размер и количество, а также оценить, какая доза вещества была введена мышам, и однозначно сопоставить результаты опыта с данными других способов доставки лекарств.

Ингаляционный способ может применяться для широкого спектра различных заболеваний, а не только для лечения болезней, поражающих легкие (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхит, пневмония, рак легких). «Сейчас мы провели фармакокинетические исследования нестероидных противовоспалительных, противовирусных и антибактериальных препаратов. В планах рассмотреть специфическое противогриппозное действие “Триазавирина” в виде аэрозоля», — говорит Сергей Валиулин. Также ученые планируют лабораторные исследования эффективности ингаляционного воздействия антибиотиков цефалоспоринового ряда на мышах, зараженных бактериальной инфекцией.

Исследования проводятся при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 19-73-10143).

Анастасия Федотова

Фото автора

Информация и фото предоставлены Управлением по пропаганде и популяризации научных достижений СО РАН