Ученые разрабатывают способ лечения мультиформной глиобластомы с помощью генной терапии, - пишет eurekalert.org.
Исследователи в Университетском госпитале в Кливленде, онкологическом центре «Seidman» и комплексном онкологическом центре «Case» добились определенных успехов в разработке метода лечения глиобластомы.
В рамках исследования рассматривается мультиформная глиобластома (МГБ) – наиболее сложно поддающаяся лечению и самая смертельная форма рака головного мозга. Средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза составляет всего около одного года. В 1 фазе исследования, которая фокусируется на оценке безопасности, а не на клинической пользе, медианная выживаемость пациентов с МГБ была в 3,5 раза выше ожидаемой выживаемости на основе опубликованных модельных исследований с фактическими данными от пациентов с похожими ситуациями в рандомизированных клинических испытаниях.
Эндрю Слоан - доктор медицинских наук, директор Центра опухолей головного мозга и нейроонкологии и Центра передового опыта в области трансляционной нейроонкологии (CETNO) при Медицинском центре Кливленда и Калифорнии, получил грант в размере 2,7 млн. долларов США для продолжения исследования в области генной терапии в сотрудничестве с онкологическим центром «Seidman» и доктором медицины Стэнтон Герзон - директором комплексного онкологического центра «Case». Результаты первого этапа клинического испытания были представлены 2 июня на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в Чикаго.
Исследования были основаны на эффективности химиотерапевтических агентов O-бензилгуанин (BG) и темозоломид (TMZ) и репаративного фермента MGMT, который является важным прогностическим показателем при МГБ.
С 2005 года врачи обнаружили, что пациенты с МГБ попадают в одну из двух категорий. Пациенты, у которых промотор гена MGMT метилирован и, следовательно, не продуцирует большую часть репаративного фермента MGMT, составляют группу «хорошего прогноза». Для этих пациентов химиотерапия и лучевая терапия работают хорошо, и почти 50 процентов из них живут в течение двух лет. Приблизительно 55 процентов пациентов, однако, имеют неметилированный промотор, который продуцирует значительное количество MGMT, который защищает опухоль от химиотерапии. В этой группе с «плохим прогнозом» медиана выживаемости составляет всего 13,8 месяца.
«Мы начали задаваться вопросом, можем ли мы перевести пациентов из «плохого прогноза» в «хороший прогноз», подавляя MGMT с помощью BG, - сказал доктор Слоан. - BG обладает двумя различными эффектами: 1) он не позволяет опухоли восстанавливать повреждения, вызванные химиотерапией, и 2) отравляя костный мозг, BG делает организм более чувствительным к побочным эффектам лучевой терапии».
Желание ученых «разделить эти две популяции - опухоль и костный мозг - и рассматривать их как разные части тела» привело к идее использования генной терапии для изменения MGMT.
Доктор Герсон разработал мутантный ген под названием P140K, который не связывается с BG, но восстанавливает повреждение ДНК, вызванное темозоломидом. Затем он и доктор Слоан взяли гематопоэтические стволовые клетки из крови пациентов с помощью лейкофереза, генетически сконструировали их для производства P140K, чтобы сделать их устойчивыми к химиотерапии, а затем снова ввели их пациенту для защиты костного мозга.
Генная терапия, в частности, проводилась с использованием нового лентивирусного вектора с модифицированной безопасностью, подобного тем, которые используются для Т-клеточной терапии CAR. Результаты на сегодняшний день были многообещающими.
«Стэн Герсон работает над MGMT уже 30 лет и является мировым экспертом, - говорит доктор Слоан. - Оказывается, что МГБ - единственный рак, где это действительно имеет значение!»
Исследование прошло с очень небольшим количеством побочных эффектов среди пациентов. Все подходящие пациенты переносили по крайней мере один цикл прогрессивно увеличивающейся дозы химиотерапии с пятью циклами повышения дозы BG и TMZ в качестве медианы. Медиана выживаемости была в 3,5 раза дольше, чем ожидалось, а мутант MGMT был в 3–26 раз выше в периферической крови, чем у пациентов, к которым не применялось это лечение.
«Этот режим был переносимым, безопасным и позволял повысить дозу химиотерапии с впечатляющим улучшением выживаемости по сравнению с большим набором исследований, подобранных для сравнения», - сказал доктор Слоан.
Д-ра Слоан и Герсон также рассматривают лучшую последовательность операций, облучения, химиотерапии и реинфузии генно-инженерных стволовых клеток. Фаза I испытания проверила три возможных последовательности. Примечательно, что три из пяти пациентов в одной из трех групп не только пережили три года, но и не имели рецидива заболевания после этого периода времени. Пять из 10 пациентов в исследовании прожили более чем в четыре раза дольше, чем ожидалось.
На следующем этапе, который откроется до конца года, по словам
доктора Слоана, команда планирует изучить взаимодействие с
иммунной системой и выяснить, как и почему опухоль рецидивирует у
некоторых пациентов.
[Фото: tupungat: ru.123rf.com]
