Ученые выяснили, что пространственная структура молекул противоракового препарата бикалутамида изменяется в зависимости от растворителя, в котором он находится. Пространственная структура влияет на свойства лекарства: так, например, кристаллическая форма бикалутамида, содержащая «открытые» варианты молекулы, плохорастворима, но высокостабильна, тогда как содержащая «закрытые» — хорошо растворяется в воде, но обладает низкой стабильностью. Исследование может послужить основой для разработки методов, позволяющих контролировать получение форм бикалутамида с оптимальными свойствами, что улучшит его эффективность и безопасность при лечении. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в высокорейтинговом журнале International Journal of Molecular Sciences.
Участники научного коллектива (слева направо): инженер-исследователь Валентина Соборнова, заведующий лабораторией д.ф.-м.н. Илья Ходов, младший научный сотрудник Константин Белов. Источник: Илья Ходов
Некоторые лекарственные соединения могут существовать в нескольких твердых формах, которые часто имеют разные физико-химические и фармацевтические свойства и определяются различной упаковкой молекул, а также их пространственной структурой. Разные варианты пространственной структуры одной и той же молекулы называются конформерами. Информация об их соотношении в растворе позволяет обнаружить пути создания твердых форм лекарственных соединений с контролируемыми свойствами. Например, лекарственное соединение бикалутамид, широко используемое для лечения рака предстательной железы, имеет десятки различных конформеров, которые условно можно разделить на две группы — «открытые» и «закрытые». «Открытые» конформеры будто вытянуты в линию, а «закрытые» свернуты в полукольцо. При этом твердая форма, определяемая «открытыми» конформерами, более стабильна, зато сформированная «закрытыми» в 2,4 раза лучше растворяется в воде. Для достижения максимальной эффективности лекарственного соединения важно, чтобы оно совмещало высокую стабильность и растворимость, поэтому необходимо отслеживать доли «открытых» и «закрытых» конформеров, содержащихся в растворе.
Ученые из Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН (Иваново) исследовали, как характеристики растворителя — среды, в которой находится действующее вещество, — влияют на соотношение «открытых» и «закрытых» форм бикалутамида. Авторы обнаружили 10 наиболее стабильных конформеров этого вещества, проанализировав их электронную структуру и геометрию с помощью квантово-химических расчетов. Оказалось, что четыре варианта молекулы относятся к «открытым», а шесть — к «закрытым» конформациям.
Затем авторы сравнили доли групп «открытых» и «закрытых» конформеров в двух растворителях — полярном (с высокой асимметрией распределения заряда) диметилсульфоксиде и неполярном (с нулевой или низкой асимметрией распределения заряда) хлороформе. Для этого исследователи использовали метод ядерного магнитного резонанса. Этот метод заключается в том, что раствор исследуемого вещества, помещенного в магнитное поле, облучают радиочастотной электромагнитной волной и наблюдают изменения ориентации атомного ядра. По наблюдаемым изменениям удается определить не только химический состав, но и пространственную структуру вещества.
Анализ показал, что молекулы бикалутамида в среде полярного растворителя принимают «открытую» конформацию (практически 100% молекул). В неполярном растворителе «открытыми» оказалось всего 22,7% молекул, а остальные 77,3% конформеров были «закрытыми». Такие различия можно объяснить перераспределением водородных связей — как внутри молекул, так и между ними. Ученые предполагают, что именно такого рода взаимодействия отвечают за вероятность существования «закрытых» и «открытых» конформеров.
«Понимание пространственной структуры бикалутамида в различных растворителях позволит минимизировать побочные эффекты препарата. Это может привести к созданию более эффективных и безопасных противораковых лекарственных форм, а следовательно, и улучшению качества жизни пациентов. В дальнейшем мы планируем подробнее исследовать изменения, которые происходят с водородными связями бикалутамида в полярных и неполярных растворителях», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Илья Ходов, доктор физико-математических наук, заведующий лабораторией ЯМР-спектроскопии растворов и флюидов Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН.
Информация и фото предоставлены пресс-службой Российского научного фонда
