Расщелина губы и/или нёба (заячья губа и/или волчья пасть) – самый распространённый врождённый дефект черепно-лицевой области у людей, от которого ежегодно страдают более 175 000 новорождённых по всему миру. Несмотря на десятилетия исследований, до сих пор неизвестно, что является причиной большинства случаев и что сделать для их предотвращения. Исследование Школы ветеринарной медицины Висконсинского университета (SVM) позволило обнаружить новую информацию о развитии орофациальных дефектов у мышей, которая, по мнению ученых, однажды может помочь снизить риск возникновения врожденных дефектов у людей.
Исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), представляет собой первое прямое доказательство того, что механизм, называемый метилированием ДНК, необходим для развития черепно-лицевой области. Метилирование ДНК – это процесс, при котором к ДНК добавляется группа молекул, изменяющих экспрессию генов без фактического изменения последовательности ДНК. На него также влияют различные факторы окружающей среды. Было обнаружено, что нарушение метилирования ДНК мешает развитию губы и нёба и вызывает врожденные дефекты у мышей.
Исследование, проведенное под руководством Роберта Липински, является важным шагом на пути к разработке профилактических стратегий, которые смогут снизить риск возникновения дефектов, известных как орофациальные расщелины (OFC), как у животных, так и у людей.
Работа подтвердила важную роль метилирования ДНК в регулировании развития орофациальной области во время эмбрионального развития и показала, как нарушения этого процесса изменяют способность стволовых клеток формировать соединительную ткань черепно-лицевой кости и хряща, что приводит к дефектам.
Липински и его команда пришли к этим результатам, генетически манипулируя метилированием ДНК в двух разных группах мышиных эмбрионов. Эксперименты привели к противоречивым на первый взгляд результатам: в одной группе развивались заболевания, а в другой – нет. Чтобы понять причину разницы, команда провела еще один круг экспериментов, в ходе которых метилирование ДНК подавлялось у эмбрионов мышей на разных стадиях развития. Время, когда происходит метилирование, имело решающее значение для развития орофациальных расщелин.
Было обнаружено, что воздействие на 10-й день беременности приводит к образованию дефектов, но введение того же ингибитора всего через 48 часов приводит к нормальному развитию орофациальной области.
Выявление этого узкого окна гестационной чувствительности очень важно, поскольку оно поможет не только сузить фокус следующего этапа изучения, но и разработать инициативы по просвещению общественности, когда станет больше известно о модифицируемых экологических и поведенческих факторах риска. Десятый гестационный день у эмбрионов мышей соответствует началу 5-й недели эмбрионального развития у людей – стадии, на которой многие беременности еще не распознаются.
«На метилирование ДНК могут влиять различные факторы окружающей среды, включая материнский стресс, диету, воздействие лекарств, токсинов и загрязнителей окружающей среды. Более глубокое понимание того, как развитие орофациальной зоны регулируется экологически чувствительными механизмами, может напрямую повлиять на стратегии профилактики врожденных дефектов», – говорят ученые.
Заячья губа и волчье нёбо встречаются примерно у 1 из 700 новорожденных, и люди с дефектом сталкиваются с трудностями кормления в младенчестве, что требует многочисленных операций, стоматологических процедур и логопедической помощи в детстве и подростковом возрасте. Исследования также показали более высокий уровень смертности на всех этапах жизни людей с расщелинами.
[Фото: University of Wisconsin–Madison]
