«Отечественная фармакология требует повышенного внимания»

Как создаются новые лекарства? Чем отличаются друг от друга фармакология и фармация? Каковы перспективы развития фармакологической отрасли в нашей стране? Об этом рассказывает академик Сергей Борисович Середенин, председатель научного совета по фармакологии отделения физиологических наук РАН.

— Вы всю жизнь занимаетесь разработкой лекарственных препаратов. Наверное, пальцев двух рук не хватит, чтобы перечислить все, которые созданы вами или с вашим участием. Каким из них гордитесь больше всего?

— Если бы я с вами согласился, что не могу перечислить по пальцам своих разработок, это был бы чистый обман, потому что если фармаколог за свою жизнь создал хотя бы одно лекарство, это уже большой успех. А когда говорят о том, что создали десять лекарств, это неправда, такого не бывает. Если говорить о том, чем я руководил в Научно-исследовательском институте фармакологии им. В.В. Закусова, куда пришел в 1986 г., то препаратов будет и правда немало. В этом институте я работал много лет, а с 1990 г., когда внезапно ушел из жизни Артур Викторович Вальдман, меня избрали директором, и эту должность я занимал до 2016 г., а потом до 2023 г. был научным руководителем.

— Но ведь есть препараты, которые вы сами придумали?

— Если точнее, препарат. Это афобазол. Это препарат, который интересен тем, что был создан по одному показанию — как селективный анксиолитик, но когда раскрыли механизм его действия, фармакодинамику, то открылись очень большие перспективы его назначения по совершенно другим показаниям.

— По каким?

— Прежде всего, нейродегенеративные заболевания. История вопроса заключается в том, что в 1970-х гг. в СССР по заданию ЦК КПСС и Совмина была поставлена задача разработки отечественного транквилизатора. Эта разработка велась под руководством Василия Васильевича Закусова — основателя Института фармакологии. Была специально создана проблемная комиссия, в которую входили ведущие фармакологи всего Советского Союза. В итоге сотрудничество Института фармакологии и Одесского госуниверситета привело к тому, что был создан препарат феназепам. Он существует до сих пор — первый отечественный транквилизатор, который был на тот момент развития науки достаточно современным. На Западе только появились препараты из этого ряда, такие как элениум, диазепам.

— Сейчас он устарел?

— Этот препарат бензодиазепинового ряда не стал устаревшим, просто многие десятилетия его использования выявили наряду с очевидными достоинствами, которые были основой для их создания, ряд ограничений, которые привели к тому, что бензодиазепины попали в список препаратов ограниченного распространения — рецептурных, учетных.

— Мне лично феназепам два раза в жизни очень серьезно помог во время серьезных стрессовых потрясений. Например, когда умер мой отец. Если бы не феназепам, мне кажется, я бы не справилась с этой ситуацией.

— Это действительно умный препарат. Что получилось: рассчитывали, что феназепам можно будет спокойно принимать всем и он всем будет помогать. Но обнаружилась интересная закономерность: у всех бензодиазепинов, не только у феназепама, имеется континуум эффектов, когда наряду с противотревожным, анксиолитическим, как мы это называем, действием проявляется седативный эффект, я бы даже сказал, гипноседативный. Проще говоря, у одних он вызывает сон, у других — нежелательные явления, такие как амнезия, то есть расстройство памяти. Может быть и нарушение походки, мышечное расслабление — миорелаксация. И все это в одном флаконе — континууме эффектов бензодиазепинов.

— А правда, что феназепам был даже на борту станции «Мир» и испытывался космонавтами в стрессовых ситуациях?

— Да, он был в аптечке, предполагалось его использование при экстремальных обстоятельствах. Однако мы выявили в эксперименте, что возможны серьезные побочные явления. Еще когда я был участником его разработки в Российском национальном исследовательском медицинском университете им. Н.И. Пирогова, мы изучали это соединение с позиции индивидуальной чувствительности. И здесь мы наткнулись на очень интересную находку. Не называю это открытием, но это большая находка, потому что уже на первых стадиях клинических исследований было понятно, что у некоторых возникает преимущественно противотревожное действие, а у других — в большей степени седация. Больные, у которых в большей степени проявлялся седативный эффект, отказывались принимать препарат, им это не нравилось. И мы подошли к изучению закономерности проявления индивидуальных эффектов с генетических позиций.

— Каким образом?

— Мне очень повезло, что академик Дмитрий Константинович Беляев со своими коллегами из Новосибирска опубликовал очень интересную статью: он провел исследование с разными линиями инбредных мышей. Когда мышь из темноты пересаживаешь на открытую площадку (в науке это называется «открытое поле»), то при световой вспышке некоторые мыши начинают активно искать, где они находятся, у них проявляется исследовательская активность, а у других возникает фризинг-реакция: они замирают на месте. Дмитрий Константинович опубликовал эту работу в 1974 г., и мы за это ухватились.

— Вы решили, что такие реакции генетически обусловлены?

— Поскольку это были стрессовые ответы, мы решили посмотреть, как это соединение будет действовать на животных с разным, генетически детерминированным типом ответа на стресс. И вот здесь мы, что называется, поймали бога за бороду: оказалось, что активные животные, у которых присутствовала в большей степени исследовательская активность, испытывали седацию, а фризинговые животные, проявлявшие истинную реакцию страха, демонстрировали активацию поведения — чисто анксиолитический эффект. Эта находка показала, что бензодиазепины для действия в экстремальных условиях требуют индивидуальной оценки ответа, а значит, это нужно учитывать.

— Такие реакции не зависят от пола? Скажем, женщины чаще пугаются, а мужчины чаще проявляют исследовательскую активность.

— Это можно предполагать, но конкретного исследования не было, хотя и у женщин, и у мужчин бывают такие типы реакций. Вообще такие реакции — эволюционно закрепленные для всех млекопитающих. Другое дело, что у человека это очень трудно уловить, потому что у человека в отличие от животных есть высшая нервная деятельность и он сначала имеет возможность оценить обстановку. Но когда этот психологический барьер пробивается, возникает эволюционно закрепленная реакция.

Я никогда не забуду: в 1970-е гг. был симпозиум, где также присутствовал Д.К. Беляев. А надо сказать, что его идеология генетических реакций на стресс не очень тогда воспринималась, и кто-то из специалистов задал вопрос: «Как ваше понимание генетического контроля стрессовых реакций перенести на человека? Это же невозможно!» И Дмитрий Константинович ответил: «Знаете, когда началась война, я попал в группу, где были добровольцы, и нас после очень короткого курса обучения послали в атаку. Так вот, в атаке разделение в выборке получилось именно такое, как реагировали мыши: активация и “медвежья болезнь”», как он тогда это назвал.

В этом ответе была важная мысль: у человека пробивается этот барьер, и возникает то, что закреплено в генетике. Поскольку человек — не инбредное животное, а гетерозиготное существо, поэтому возникают самые разнообразные оттенки этих реакций. Но бензодиазепины в какой-то степени эту предиспозицию чувствуют.

— Чем она создана?

— Я много лет пытался понять, но к окончательному выводу так и не пришел, хотя маркер был найден.

— И вы решили создать препарат, где не было бы побочных эффектов?

— Да, где был бы вырезан из спектра действия чисто анксиолитический эффект.

— Без седации?

— Да. Мы стали смотреть, что может определять эти различия. Провели целый ряд экспериментов, нашли много периферических маркеров, которые типируют стрессовую реакцию, и они резко отличались у инбредных животных. Но это был такой набор маркеров, который был теоретически очень важен, чтобы понять, что у разных по генотипу животных наблюдаются разные показатели — гормональные, нейромедиаторные. Но это имело не очень большое значение для практики: когда я проводил эти опыты, Михаил Давыдович Машковский с иронией спрашивал, что я буду с этими маркерами делать. Я говорил, что, может, мы будем их минимизировать, находить возможности предикции. Он смеялся.

Но в итоге мы нашли очень интересную вещь: бензодиазепиновые соединения реализуют свой эффект за счет связывания с определенным участком ГАМК-рецептора, который опосредует тормозные процессы в организме. Мы пытались найти по связыванию что-то, что различается, скажем, у животных смелых и у трусливых. Мы очень надеялись, что получится, но все получилось одинаково.

— Как же вы нашли выход?

— Мы чуть не проморгали главное: контрольный опыт. Чем я, считаю, могу похвастаться, это тем, что я всю жизнь ставил много «контролей». Оказалось, что у смелых животных связывание бензодиазепина с ГАМК-рецепторами не меняется от этого стресса, — это было открытое поле. А у животных фризинговых с реакцией замирания резко падала бензодиазепиновая рецепция. Это была находка. Бензодиазепиновая рецепция — это аллостерическая модуляция ГАМК-трансмиссии, и это означает, что падение связывания в этой точке снижает ГАМК-трансмиссию, а снижение ГАМК-трансмиссии и есть формирование реакции страха, тревоги. Это мы нашли. И стало понятно: то, что может предотвратить падение рецепции, обязательно даст анксиолитический эффект.

— Но как вы смогли создать само вещество?

— Начался поиск: мы смотрели разные группы соединений, вышли на мембраностабилизирующий ряд (тогда я думал, что дело связано с мембранами), в конце концов нашли это соединение, которое впоследствии назвали афобазолом. Действительно, оно предотвращало падение бензодиазепиновой рецепции, давало анксиолитический эффект у фризинговых животных и не давало никакого эффекта у животных, активно реагирующих на этот стресс. Это была победа! А дальше пошла клиника. Мне очень повезло: в 1990-х гг. и в начале 2000-х гг. было очень сложно, но возникла очень хорошая фирма, которой руководил Александр Михайлович Шустер — замечательный ученый и очень хороший организатор науки. Он в итоге создал предприятие «Генериум», которое сейчас все знают. Мы с ним взаимодействовали, с его помощью было сделано пять «клиник» в регистрационном процессе, а потом он провел еще 24 «клиники» после регистрационных исследований. В этих исследованиях было найдено очень много интересного, включая то, что наш афобазол очень хорошо работал при разных соматических заболеваниях, коморбидных тревожных расстройствах. Он и сейчас работает, причем компания «Фармстандарт» добилась, чтобы препарат был безрецептурным.

— Почему он безрецептурный? Ведь тот же феназепам без рецепта нигде не купишь.

— За этот период времени стало понятно, что бензодиазепины, во-первых, могут вызвать зависимость, во-вторых, в сочетании с алкоголем дают самые различные неприятные эффекты. А тут ничего.

— И алкоголь можно?

— У афобазола есть одно замечательное свойство: если после употребления алкоголя утром возникают всякие неприятности, то он это состояние снимает.

— Неужели им можно лечить похмелье?

— Да. Ваш покорный слуга выявил такую закономерность на себе. Это самостоятельное открытие, без клинических исследований, достигнутое эмпирическим путем. Кому я ни советовал, все довольны.

— Хорошо ли, что препарат так доступен?

— В определенной степени хорошо. То, что препарат доступен, меня сейчас радует: когда я получаю данные о распространении препарата, количестве упаковок, которые были проданы в аптеках, то я вижу, что это соответствует эпидемиологическим данным о тревожных расстройствах, которые существуют в популяции. Фактически получился эксперимент без какой-либо организации, сам по себе. Это очень интересно.

— Но наверняка у этого препарата есть какие-то побочные последствия? 

— Никакого побочного эффекта мы не выявили. Афобазол действует не на всех, но он и не должен на всех действовать — прелесть препарата заключается в том, что он сам себе находит мишень. Когда есть тревога, обусловленная снижением ГАМК-трансмиссии, он работает. Когда какой-нибудь человек решил, что ему тревожно и нужно выпить афобазол, и он ничего не чувствует — значит, нет показаний. Такое тоже бывает.

— А как надо его принимать? Чтобы врач назначил?

— Лучше, чтобы назначил врач, потому что он может оценить необходимость его приема. Сейчас по инструкции назначение афобазола предполагает диагноз генерализованного тревожного расстройства — это наиболее простой и распространенный вид тревожных расстройств. Если есть такой диагноз, можно пить афобазол. Если это самостоятельная попытка что-то сделать с собой, иногда не получается, потому что нет болезни, а иногда наоборот — тревожное расстройство зашло дальше и требуются более сильные препараты. Поэтому он действует не на всех, и слава богу, потому что если лекарство действует на всех, это не лекарство.

— Каким образом он работает?

— Интересный вопрос. Мы с Александром Михайловичем Шустером пытались понять, что все-таки делает афобазол. То, что он предотвращает снижение ГАМК-трансмиссии, мы поняли, но как он это делает, мы понять не могли. И тогда Александр Михайлович вложил достаточно большие средства, и мы провели мощнейший радиолигандный анализ во Франции. Там есть завод, который проводит радиолигандные исследования по всем известным мишеням. Мы с моими сотрудниками составили алгоритм, определили в качестве рабочих гипотез мишени, с которыми препарат может взаимодействовать. Там было около сотни позиций, мы запустили все. Получили три мишени, совершенно неожиданные, четвертая была слабой по взаимодействию. Мы вышли на некий белок, который на том этапе жизни назывался «сигма-рецептор». Мы показали, что афобазол взаимодействует с сигма-рецептором. А потом показали, что это главное его взаимодействие, обусловливающее его анксиолитический эффект.

— Что представляет собой этот белок?

— Этот белок оказался потрясающе интересным. Сначала его ошибочно приняли за опиатный рецептор. В итоге изучали лет 20 — и наконец выяснили, что это шаперон. Из всех шаперонов, которые известны, этот имеет места для лигандного связывания — как для многих эндогенных соединений, так и для экзогенных. Как мы теперь понимаем, афобазол, взаимодействуя с сигма-шапероном, способствует его активации — это мы все доказали и показали. За счет этого выправляется ГАМК-рецептор, который съеживается в процессе реакции страха, формируя ее. Но когда мы поняли, что есть активация шаперонной функции, мы сразу пошли на модели нейродегенеративных заболеваний — и у нас все получилось.

— А что у вас получилось?

— Мы добились прекрасных результатов на моделях болезни Паркинсона — как при профилактическом ведении, так и при терапевтическом, до воздействия и после воздействия, формирующего фенотип болезни. Проще говоря, мы достигли противопаркинсонического эффекта. Мы поняли, что благодаря взаимодействию афобазола с сигма-рецепторами мы можем получать очень хорошие эффекты при нейродегенеративных заболеваниях, связанных с образованием аберрантных белков. А шапероны как раз занимаются тем, что их выправляют. До этого мы ставили эксперимент на модели ишемического инсульта, получали прекрасные результаты по сокращению области пенумбры при перевязке среднемозговой артерии. Мы также добивались положительной динамики по экстрапирамидным расстройствам, вызываемым нейролептиками. Одно из побочных действий галоперидола — нарушение координации движений. Афобазол это снимает. За счет того, что мы видим возможность активации шаперонной функции нашим препаратом, мы сейчас открываем абсолютно новую область.

— Применяется ли он сейчас при лечении болезни Паркинсона?

— Нет, это пока только опубликовано в высокорейтинговых научных журналах, но мы продолжаем эти исследования в учреждении ФМБА.

— В 2016 г. у вас уже было интервью для «Научной России», и вы тогда говорили, что доверие к отечественным препаратам надо повышать, создавая хорошие лекарства. Как вы считаете, сейчас доверие повышается?

— Постепенно повышается. Программа «Фарма-2020» не достигла, как мне кажется, всех целей, которые ставились перед ней, но она сделала очень важный вклад в развитие фармацевтического дела, потому что появились масса людей, которые этим заинтересовались и стали это делать. Некоторые это стали делать очень хорошо. Скажем, выдающиеся, я считаю, решения в нашей отечественной фармацевтической отрасли — создание компаний «Биокад» и «Генериум». Это компании мирового уровня, которые способны производить продукты тоже мирового уровня. И другие подтягиваются. К тому же сейчас ситуация, когда у нас есть ограничения по импорту, и это становится все более актуальным, потому что многие компании поняли: нужно заниматься и синтезом своих субстанций, а не только закупать китайские, индийские. Поэтому дело пошло. Хотелось бы поскорее.

— Как вы думаете, настанут ли времена, когда наша страна будет независима от фармацевтического импорта?

— Когда мне задают такой вопрос, я всегда отвечаю, что это несбыточная мечта. Ни одна страна не может быть независима от фармацевтического импорта. Дело в том, что можно быть независимым в смысле абсолютно необходимых препаратов. Вот, скажем, случился ковид — и Александр Леонидович Гинцбург всех победил: взял и быстро сделал вакцину. У него в институте был замечательный ученый, стоявший у истоков создания этой платформы, — Борис Савельевич Народицкий. И они очень оперативно разработали вакцину, которая хорошо действовала. Иметь необходимый минимум нужно каждой стране, и мы тоже к этому идем, хотя пока еще не дошли. Но быть абсолютно независимым невозможно, потому что фармакология бурно развивается, одна страна выйдет с чем-то одним, другая с чем-то другим… Взаимный обмен, взаимодополнение в этой области будет всегда, нельзя организовать процесс так, чтобы ты все делал сам. Кто-то в чем-то обязательно опередит. Может мы, может нас, но всегда должен быть обмен, поэтому нужно дружить.

Я смотрю на эту проблему глубже: создание новых лекарств зависит от фармакологии. А у нас очень многие люди, которые принимают решения, путают фармакологию и фармацию. Это очень близкие области, они перекрываются. Но фармакология — это наука, изучающая, как можно регулировать те или иные патологические процессы, она находит новые мишени, и только обнаружение таких мишеней приводит к созданию чего-то нового, чего раньше не было. Фармация же предназначена для создания лекарства, когда вещество уже найдено. Действуют уже определенные алгоритмы, как это делается, поэтому фармация — это технологические процессы. Ее называют наукой, но я бы ее отнес больше к технологии, а фармакология — это фундаментальная наука. И у нас, к сожалению, все программы в большей степени ориентированы на фармацию, а не на фармакологию.

— Хотя ведь в СССР фармакология была очень мощно развита.

— В СССР фармакология была очень хорошо представлена, тогда были умные люди: Сергей Викторович Аничков, Василий Васильевич Закусов, Михаил Давыдович Машковский, Дмитрий Александрович Харкевич. Могу перечислить массу фамилий. Сейчас, благодаря тому, что есть крен в сторону внедрения, начали доминировать люди от бизнеса, которые стали хорошо делать аналоги. В международной практике это называется «Лекарства me too» («мы тоже»). Бывает advanced me too (более продвинутые, чем те, что были). Скажем, первым бензодиазепином был хлордиазепоксид, элениум, а потом в этом ряду было создано порядка 40 лекарств. Все пытались сделать что-то лучше: более быстродействующее, более растворимое, с бо́льшим седативным или анксиолитическим эффектом. Но это уже область ближе к фармации. Они синтезируют, добавляют что-то, сейчас это уже умеют делать машины. Проводя соединения через ряд тестов, получают новую форму. Но это не прорыв, который обозначает новую эру в развитии фармакотерапии.

— Это то, чего нам не хватает?

— Да. Фармакология у нас сейчас зажата. Она не дает сразу практического выхода, поэтому ее особенно не финансируют. Сейчас стоят другие задачи: на первом плане — задача лекарственного обеспечения. Правильная задача, но если думать о будущем, о том, что мы должны иметь авторитет и входить в систему международного обмена результатами, то надо развивать свою фармакологию.

— Вы со всех сторон окружены врачами. У вас мама и жена — невропатологи, обе дочери — врачи…

— У меня одна дочка пошла по моему пути, но свой путь продолжила за рубежом — сейчас работает в Швейцарии вице-президентом фирмы, занятой нейробиологией, нейрохимией. Это фундаментальная работа. А младшая стала акушером-гинекологом. На меня очень большое влияние оказала мать. Она была классным неврологом, руководила неврологическими отделениями в крупных московских клиниках.

— Ваша мама, будучи студенткой медицинского института во время войны, даже отказалась от эвакуации.

— Да, Первый и Второй медицинские институты эвакуировали, но образовался такой объединенный Мединститут, который всю войну там работал, — это были и профессора, и студенты, и мама была в числе тех студентов, которые никуда не уезжали.

— Они ведь рисковали жизнью.

— Да, они всю войну работали в Москве, участвовали в лечении раненых. Это генетика у нас такая. У меня и отец был стрессоустойчивый. Он был танкистом, его по сталинскому набору в 1932 г. забрали в танковую академию, а войну он начал офицером. В декабре 1943 г. ему случайным снарядом оторвало ногу — они с командиром полка вышли смотреть, как форсировать Днепр. Для него война на этом закончилась. Отец был очень смелый человек, и мама тоже.

— Вам это передалось?

— Во всяком случае, я не сдавался в определенных жизненных ситуациях. Не замирал от страха.  

— Как вы боретесь со стрессом?

— Стараюсь понять ситуацию, чтобы принять решение. Для меня стресс — это когда есть неопределенность и невозможность принять решение. Когда я принял решение, и оно правильное, стресс кончается и начинается активация.

— Вы принимаете какие-то препараты для борьбы со стрессом?

— Только водку и афобазол. Но и то и другое хорошо в меру. 

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ