Новое исследование, проведенное Комплексным онкологическим центром Калифорнийского университета в Дэвисе, выявило эволюционные изменения, которые могут объяснить, почему некоторые иммунные клетки человека менее эффективны в борьбе с солидными опухолями по сравнению с клетками нечеловекообразных приматов. Это открытие может привести к разработке более эффективных методов лечения рака.
Исследование было опубликовано в Nature Communications. Оно выявило незначительную генетическую разницу в иммунном белке под названием Fas-лиганд (FasL) у людей и нечеловекообразных приматов. Эта генетическая мутация делает белок FasL уязвимым для воздействия плазмина, фермента, связанного с опухолями. Эта уязвимость, по-видимому, характерна только для людей и не встречается у приматов, не относящихся к человекообразным, например у шимпанзе.
«Эволюционная мутация в гене FasL, возможно, способствовала увеличению размера мозга у людей, — сказал Джогендер Тушир-Сингх, старший автор исследования и доцент кафедры медицинской микробиологии и иммунологии. — Но в контексте рака это был неблагоприятный компромисс, поскольку мутация позволяет некоторым опухолям обезвреживать части нашей иммунной системы».
FasL — это мембранный белок иммунных клеток, который запускает запрограммированную гибель клеток, называемую апоптозом. Активированные иммунные клетки, в том числе CAR-T-клетки, полученные из иммунной системы пациента, используют апоптоз для уничтожения раковых клеток.
Команда обнаружила, что в генах человека одно эволюционное изменение в аминокислоте — серин вместо пролина в позиции 153 — делает FasL более восприимчивым к расщеплению и инактивации плазмином. Плазмин — это фермент протеаза, уровень которого часто повышается при агрессивных солидных опухолях, таких как рак молочной железы, рак толстой кишки и рак яичников.
Это означает, что даже когда иммунные клетки человека активированы и готовы атаковать опухолевые клетки, одно из ключевых средств их уничтожения — FasL — может быть нейтрализовано опухолевой средой, что снижает эффективность иммунотерапии.
Полученные результаты могут помочь объяснить, почему CAR-T-терапия и терапия на основе Т-клеток могут помочь при лечении рака крови, но часто оказываются неэффективными при лечении солидных опухолей. При метастазировании рака крови плазмин не играет важной роли, в то время как при распространении рака яичников он играет ключевую роль.
Исследование также показало, что блокирование плазмина или защита FasL от расщепления могут восстановить его способность уничтожать раковые клетки. Это открытие предоставляет новые возможности для совершенствования иммунотерапии рака. Комбинируя существующие методы лечения с применением ингибиторов плазмина или специально разработанных антител, защищающих FasL, учёные смогут усилить иммунный ответ у пациентов с солидными опухолями.
«У людей заболеваемость раком значительно выше, чем у шимпанзе и других приматов. Мы многого не знаем и можем учиться у приматов, чтобы усовершенствовать иммунотерапию рака у людей, — сказал Тушир-Сингх. — Это важный шаг на пути к персонализации и совершенствованию иммунотерапии для плазмин-положительных видов рака, которые трудно поддаются лечению».
[Фото: wirestock / Freepik.com]
