Сотрудники ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» исследовали физиологические и когнитивные нарушения у мышей линии BTBR, которые служат моделью для изучения социального поведения, характерного для идиопатической формы расстройства аутистического спектра (РАС). В процессе наблюдений и экспериментов ученые выяснили, что поведенческий фенотип мышей BTBR взаимосвязан с комплексом патологий и нейроанатомическими особенностями головного мозга, что также может быть причиной аутизма этого типа у людей. Результаты работы в будущем помогут найти эффективные терапевтические подходы для лечения идиопатической формы РАС. Статья об этом опубликована в журнале Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.
Расстройство аутистического спектра — врожденная особенность развития нервной системы, которая сопровождается различными затруднениями в социальном взаимодействии, обучении, повторяющимся поведением и тяге к специфическим интересам. Сегодня выделяют две основные категории РАС: синдромальную и идиопатическую. Если в первом варианте возникновение аутизма связано с генетическими факторами и приобретает наследственный характер, то причины развития идиопатического типа расстройства, на который приходится более 80 % всех случаев РАС, до сих пор остаются невыясненными. Человек, страдающий идиопатическим расстройством аутистического спектра, с большей вероятностью будет иметь основные признаки, универсальные для этого нарушения: пониженный социальный интерес или его полное отсутствие, а также преобладание стереотипных актов в поведении — однообразные повторяющиеся движения, не имеющие отчетливой цели. В числе дополнительных маркеров РАС могут быть тревожность, сложности в обучении при каких-либо изменениях условий решаемой задачи — когнитивная ригидность, нехватка поведенческой гибкости. Помимо этого, существуют нейроанатомические дефекты головного мозга, воспаление, сбои в работе нейромедиаторов.
Мыши линии BTBR практически полностью воспроизводят характеристики идиопатической формы РАС, в частности они обладают наименьшим уровнем социального интереса по сравнению с другими мышами. По словам ученых, линия BTBR позволяет проводить исследования различных механизмов и морфологии головного мозга: серотониновой и дофаминовой систем, молекулярной регуляции нейротрофического фактора BDNF (brain-derived neurotrophic factor) — белка, помогающего осуществлять то, что называется нейрональной пластичностью. Совокупность физиологических и поведенческих симптомов у мышей, характерных для идиопатической формы РАС, позволяет проецировать полученные результаты на людей с расстройством аутистического спектра.
Научный сотрудник лаборатории нейрогеномики поведения ФИЦ ИЦиГ СО РАН кандидат биологических наук Антон Сергеевич Цыбко: «Одной из основных мишеней нашего исследования стал гиппокамп — часть лимбической системы головного мозга, он расположен в височных долях и участвует в механизмах формирования временной памяти, переходящей в постоянную. Мы провели гистологический анализ гиппокампа мышей линии BTBR и обнаружили серьезные нарушения на клеточном уровне — клеток оказалось значительно меньше по сравнению с гиппокампом обычной мыши. Помимо этого, отчетливо наблюдается специфичность морфологии гиппокампа мыши линии BTBR. В частности, практически отсутствует связка между двумя отделами гиппокампа, которая позволяет активно обмениваться информацией между правым и левым полушариями, что оказывает негативное воздействие на работу головного мозга. Эта особенность считается известным фактом. Мы же обнаружили выраженную асимметрию между половинами гиппокампа — правая его часть оказалась достоверно меньше. Помимо этого, выяснилось, что в мозге мышей BTBR нарушен ток спинномозговой жидкости. Также у этих мышей происходят отклонения в транскрипции нейротрофического фактора BDNF, что в итоге снижает способности обучаться и запоминать информацию. Дисфункция белка BDNF ухудшает нейроразвитие головного мозга и препятствует миграции нервных клеток, а это, в свою очередь, ведет к изменению морфологии головного мозга. В дальнейших исследованиях мы планируем выяснить, с чем именно связаны молекулярные изменения BDNF. Пока существуют только гипотезы относительно сбоев в процессинге или созревании белка, которые необходимо проверить».
Поведенческие особенности мышей линии BTBR находят отражение в повседневных действиях: для них характерен пониженный интерес к социальной интеграции, обучению, а также повторяемость в поведении и зацикленность на определенных занятиях. В числе примеров повторяемости поведения — избыточный груминг, мыши BTBR склонны к долговременному и тщательному вычищению шерсти. Помимо этого, животное не может переключиться на другую задачу, если уже активно во что-то вовлечено. Также у мышей линии BTBR иногда наблюдаются тревожность и гиперактивность. Сниженная способность к обучению у зверьков выражается в неспособности решать задачи при заметном увеличении сложности, у них нарушено понимание связи между действием и результатом. В совокупности комплекс нарушений соответствует признакам человеческого расстройства аутистического спектра.
«К терапии расстройства аутистического спектра можно подходить с разных сторон. Главной проблемой поиска вариантов лечения РАС остается неспособность определить конкретную причину расстройства — это всё же комплекс нарушений. В первую очередь необходимо найти инструменты для устранения социального дефицита: трудностей в адаптации, коммуникации и построении отношений, вызванных низким уровнем эмпатии. На сегодняшний день нет эффективных способов борьбы с этими проявлениями. В числе возможных вариантов устранения социального дефицита — воздействие на нейротрофический фактор BDNF. Восстановление нормальной работы этого белка потенциально способно решить эту задачу. С помощью вирусных конструктов мы вводили зрелую форму белка BDNF в область фронтальной коры мышей. Эксперимент показал, что уровень социального дефицита заметно снизился, у мышей увеличился интерес, но на остальные признаки расстройства это никак не повлияло. Уровень BDNF в мозге может служить мишенью для дальнейшей терапии аутизма. Однако процедура введения белка опасна из-за инвазивности способа доставки — это сложная нейрохирургическая операция, которая может нести риски для здоровья и иметь побочные эффекты. В дальнейшем мы планируем новые эксперименты, направленные на поиск неинвазивных вариантов восстановления функции BDNF, что в перспективе поможет лечить РАС. Одно из ключевых направлений нашей работы заключается в том, чтобы с точки зрения нейротрофических факторов найти связующее звено между различными патогенетическими основами аутизма, что в будущем поможет сформировать новые методы исследования и лечения расстройства», — отметил Антон Цыбко.
Информация предоставлена Управлением по пропаганде и популяризации научных достижений СО РАН
Источник фото: ru.123rf.com
