Ученые из Китая создали гидрогель, способствующий уменьшению опухолей. Система доставки, описанная в The Innovation, основана на том, что в брюшной полости достаточно соли, чтобы образовался гель. Небольшая молекула остается жидкой в шприце и, вступая в реакцию с натрием в брюшной полости, превращается в гель в течение минуты. Препарат, содержащий ослабленную сальмонеллу, уменьшает опухоли меланомы так же эффективно, как и свободные бактерии, при этом на 82% снижая вызванную бактериями потерю веса и восстанавливая увеличенные и поврежденные печень и селезенку, которые обычно остаются после лечения.
Штамм VNP20009 был лучшим кандидатом в этой области на протяжении двух десятилетий, но так и не оправдал надежд: исследование 1999 года показало, что он безопасен, но малоэффективен, а штаммы, вооруженные нанотелами против PD-1 или TNF-α, повысили его эффективность и токсичность. Бактерии колонизируют печень и селезенку, а также опухоль, и реакция, которая убивает раковые клетки, повреждает органы, фильтрующие инфекцию.
Загуститель, изостевил-1,6-диэфирсульфонат натрия (1,6-DAS), производится из изостевиола, дитерпеноида, содержащегося в подсластителе стевиозиде. Его кислотный предшественник остается жидким при охлаждении; ионы натрия замещают его и образуют лентовидные волокна диаметром около 50 нм, которые удерживают воду. При половинной концентрации соли в растворе гелеобразование заняло менее 60 секунд, а в 100 мкл содержался миллиард колониеобразующих единиц — в 1000 раз больше терапевтической дозы.
Высвобождение происходит механически. Если оставить гель в покое, он почти ничего не отдаст в течение 72 часов. При легком встряхивании, имитирующем движение животного, высвобождается около 80% бактерий. Через 24 часа титры опухолевых клеток стали ниже, чем у свободных бактерий, а к 72 часам сравнялись с ними, в то время как титры в селезенке снизились, а спленомегалия уменьшилась: цель достигнута, нецелевая нагрузка снижена. Две инъекции с интервалом в 24 часа в той же дозе обеспечили защиту, так что время имеет значение.
Второй механизм — это оболочка. Высвободившиеся бактерии содержали остаточный 1,6-D-арабинофураноз и имели более низкий поверхностный заряд, а моделирование показало, что связывание с флагеллином составляет -7,96 ккал/моль для домена D0 и -7,83 ккал/моль для домена D1, что позволяет скрыть белок, который иммунная система распознает как сальмонеллу. Уровень TNF-α и IL-6 в печени и селезенке снизился до контрольных значений.
Более сложным испытанием стал VNP-TNF-α nb — штамм, несущий нанотело anti-TNF-α, которое лучше уменьшало опухоли и сильнее повреждало селезенку. В инкапсулированном виде он снизил потерю веса на 78,8 %, восстановил патологические изменения в селезенке до контрольного уровня и сохранил свою эффективность, в то время как количество дендритных клеток и CD8+ Т-клеток в опухоли и крови увеличилось. В модели с двумя опухолями у 4 из 5 мышей опухоль на необработанной стороне исчезла, в то время как у 1 из 5 мышей, получавших свободный штамм, опухоль сохранилась.
Метаанализ объясняет, почему так произошло: в 5 исследованиях anti-TNF-α препараты вызывали частичный ответ только у 10 % пациентов, при этом самым серьезным негативным фактором были тяжелые побочные эффекты.
В исследовании есть пробелы: мыши, внутрибрюшинное введение, отсутствие индикатора для визуализации геля, — поэтому утверждение о том, что 1,6-DAS достигает дендритных клеток в опухолях, основано на моделировании. Однако есть и более узкое ограничение: эффективность бактериальной терапии рака может зависеть не столько от самой бактерии, сколько от способа ее применения.
