Влияние химиотерапии на мозг – это очень серьезный побочный эффект лечения от рака. Новое исследование предлагает вариант противодействия вредному эффекту, - пишет sciencemag.org со ссылкой на Cell.
Химиотерапия нередко вызывает провалы в памяти, проблемы с концентрацией внимания и «туман» в головном мозге, связанный с лечением, а не с болезнью. Хотя когнитивные эффекты часто исчезают после окончания химиотерапии, у некоторых людей этот «туман» сохраняется годами, даже десятилетиями. И доктора, и исследователи давно задаются вопросом, почему. Теперь новое исследование предлагает ответ в случае с одним химиотерапевтическим препаратом: клетки мозга, называемые микроглией, при воздействии на них химиотерапии могут разрушать другие клетки и нарушать целостность мозга.
Мишель Монье - детский нейроонколог и нейробиолог из Стэнфордского университета в Пало-Альто (Калифорния) – говорит, что до сих пор остается загадкой, насколько часто после химиотерапии происходит длительное когнитивное нарушение. В недавнем исследовании, проведенном клиническим нейропсихологом Санне Шагеном из Нидерландского института рака в Амстердаме, выяснилось, что 16% выживших после рака молочной железы еще в течение 6 месяцев после лечения страдали от нарушений работы головного мозга.
Монье начала исследовать когнитивные эффекты лечения рака в начале 2000-х годов. И первой в поле ее внимания попала лучевая терапия – гораздо более изнурительная, чем «химия». В 2013 году Монье с коллегами опубликовали статью, в которой предположили, что радиация воздействует на клетки мозга, называемые микроглией, которые защищают мозг от воспаления. Как и иммунные клетки в крови, микроглия, составляющая не менее 10% всех клеток мозга, активируется во время травмы или инфекции.
Симптомы когнитивной дисфункции, связанной с химиотерапией, указывали на аномалии миелина - жировой оболочки вокруг нервных волокон, которая помогает им передавать сигналы мозга. Более 10 лет назад биолог стволовых клеток Марк Нобл из Университета Рочестера в Нью-Йорке и его коллеги сообщили, что клетки мозга, называемые индуцированными клетками-предшественниками олигодендроцитов (OPCs), которые в конечном итоге помогают формировать миелин, чрезвычайно чувствительны к химиотерапии. Но более поздняя работа предполагала, что количество OPCs может быстро увеличиваться в здоровом мозге, и поэтому долгосрочные эффекты химиотерапии на клетки OPCs оставались загадочными.
Монье начал новое исследование почти 7 лет назад. Во-первых, она и ее коллеги исследовали сохраненные образцы мозговой ткани детей и молодых людей, которые умерли от различных видов рака, а также пациентов, умерших по другим причинам. Некоторые получали множество химиотерапевтических препаратов, другие никогда не подвергались химиотерапии. У первых OPCs были заметно истощены, но только в белом веществе мозга, которое является сильно миелинизированной областью мозга. Исследователи сосредоточились на конкретном химиотерапевтическом препарате метотрексате, который особенно часто вызывает длительные когнитивные проблемы.
Команда Монье хотела подтвердить результаты, исследуя только что пожертвованную ткань двух детей: 3-летнего ребенка, которого лечили высокими дозами метотрексата, и 10-летнего, который не получал препарат: его болезнь прогрессировала так быстро, что не было времени проводить терапию. И вновь у ребенка, который получал метотрексат - последнюю дозу более чем за месяц до смерти, - было почти полное истощение OPCs в белом веществе, в отличие от другого ребенка.
Затем для ученых была разработана мышиная модель «химического» мозга, вызванного метотрексатом. Мыши получали такое же химиотерапевтическое лечение, что и 3-летние дети, с поправкой на их крошечный размер тела. По словам Монхье, у животных наблюдалось «очень явное нарушение внимания и кратковременной памяти» и снижение OPCs в белом веществе. Изучая орган через 6 месяцев после окончания химиотерапии – это длительный период в жизни мыши - исследователи увидели, что «миелиновые оболочки были более тонкими», говорит Монье, что нарушило передачу сигналов в мозг.
Большим вопросом для Монье было, убивала ли химиотерапия OPCs непосредственно или создавала враждебную к ним среду. Чтобы ответить на этот вопрос, команда трансплантировала здоровые OPCs в мозг мышей, ранее получавших метотрексат. Эти здоровые клетки показали такое же нарушение, говорит Монье. Как правило, мозг пополняет OPCs по мере необходимости, но у мышей этот механизм не сработал. Было ясно, что в окружающей среде мозга что-то вызывало разрушение и привело к исчезновению клеток.
В конечном счете, история вернулась к микроглии, которую Монье впервые увидела более 15 лет назад. Дополнительные эксперименты на клетках мозга показали, что метотрексат активирует микроглию в белом веществе мозга, вызывая каскад эффектов и в конечном итоге истощая OPCs. Поскольку несколько соединений, которые разрушают микроглию, находятся в клинических испытаниях на наличие рака и других показаний, ученые смогли проверить одно из них на животных, с пораженных химической терапией мозгом. Они обнаружили, что разрушение микроглии было эффективным: это восстанавливало OPCs, нормализовало миелин и спасало кратковременную память. Вероятно, за влиянием на мозг конкретно этого препарата стоит микроглия.
«Авторы проделали большую работу, пытаясь взглянуть на это явление с самых разных точек зрения», - говорит Шаген, убеждаясь, например, в том, что результаты, полученные в тканях мозга, также справедливы для мышей. По словам Шагена, активация микроглии выглядит как «важный» прямой механизм. Но Шаген, который изучал влияние нескольких химиотерапевтических препаратов на мозг мыши, также подчеркивает, что результаты ограничены метотрексатом; другие химиотерапевтические препараты могут вызывать когнитивные проблемы иными способами. По словам Шагена, доза и время ее приема также могут заставить препарат по-разному влиять на мозг.
Монье говорит, что предстоит сделать еще многое, прежде чем
приступить к клиническим испытаниям любого потенциального
препарата, способного бороться с химиотерапией. Один вопрос
заключается в том, как долго должен использоваться любой такой
препарат. Другой - какие молекулярные механизмы заставляют клетки
мозга вести себя именно таким образом. Но теперь, после многих
лет попыток, Монье надеется, что она вместе с другими учеными
движутся в правильном направлении.
[Фото: sciencemag.org, junisa.ru]
