Специалисты Центра медицинской химии Тольяттинского государственного университета (ЦМХ ТГУ) в содружестве с коллегами из Санкт-Петербургского государственного университета (СПбГУ) и Флорентийского университета разработали новые ингибиторы карбоангидразы – вещества, способные подавлять рост злокачественных опухолей. Результаты исследований будут опубликованы в научном журнале European Journal of Medicinal Chemistry (Q1).
Александр Бунев
Карбоангидразы (CAs) – это важный класс ферментов в организме человека, которые регулируют уровень диоксида углерода (СО2), бикарбонат-анионов и протонов. Существует 16 подтипов (изоформ) карбоангидраз, все они отвечают за регуляцию различных физиологических процессов, обеспечивая постоянство внутренней среды клетки по уровню СО2 и по pH – кислотно-щелочному балансу. В отличие от нормальной клетки раковая имеет различные механизмы для выживания, один из которых ей обеспечивает как раз повышенная экспрессия карбоангидразы. Локализованы CAs могут быть в любой части клетки, но учёных заинтересовали те, что «живут» на её поверхности.
– Опухоль ведет себя как отдельный организм, почти как паразит в нашем теле. Её задача – убить всё нормальное вокруг, освободить себе пространство и расти. Попадая в неблагоприятную среду, раковая клетка начинает усиленно экспрессировать (синтезировать) на поверхности карбоангидразу, которая «закисляет» всё вокруг, убивая здоровые клетки и создавая условия для роста опухоли. При этом внутри клетки сохраняется «здоровая атмосфера», позволяющая ей размножаться. Возникает вопрос – можно ли использовать этот механизм для борьбы с опухолью, и нашей задачей было подобрать такое химическое соединение, которое сможет ингибировать (подавлять) активность карбоангидразы, – поясняет руководитель лаборатории новых синтетических методов и химической фармакологии института химии СПбГУ профессор Михаил Красавин.
Ингибиторы карбоангидразы медикам уже известны, они успешно применяются для регулирования глазного давления при глаукоме. Сейчас учёные всего мира работают над гипотезой, согласно которой, ингибируя активность карбоангидразы, можно подавлять рост злокачественной опухоли. Мировым лидером в этой области является Клаудиу Супуран, профессор из Флорентийского университета (Италия). Он создатель уникальной лаборатории, где активность карбоангидразы можно изучать in vitro, то есть в пробирке. И именно сюда направили учёные СПбГУ созданный ими новый набор потенциальных ингибиторов CAs – сульфаниламидов.
– Противораковый эффект может достигаться ингибированием двух изоформ карбоангидразы – CAs IX и CAs XII. Лаборатория Клаудиу Супурана подтвердила наличие ингибирующего эффекта в отношении CAs IX, и это была большая радость для нас, – рассказал Михаил Красавин. – Но рационально создать ингибитор какой-либо конкретной изоформы карбоангидразы практически невозможно, поиск всегда ведётся методом скрининга*, а это уже поле деятельности Центра медицинской химии ТГУ.
Реализуемый в Центре медицинской химии ТГУ проект OpenHTS – открытая платформа для высокопроизводительного скрининга – позволил протестировать новые сульфаниламиды на клеточных линиях и отобрать те, что показали нужный эффект.
– Наша задача в данном исследовании заключалась в изучении возможности трансляции ингибирующей активности на белке, которая была показана профессором Супураном, на клетку – раковую и здоровую. Ведь одно дело – убедиться в том, что белок ингибируется in vitro, и совсем другое – показать наличие нужного эффекта на клетке, в которой тысячи различных белков, – говорит директор ЦМХ ТГУ Александр Бунев. – Мы провели расширенный скрининг и выяснили, что два соединения из предоставленных коллегами группы профессора Красавина продемонстрировали селективность** на клеточных линиях и высокую активность.
– То, что в России существует центр, позволяющий проводить комплексный высокопроизводительный скрининг химических соединений на противораковую активность такого уровня, как в Тольяттинском госуниверситете, с уникальным оборудованием, робототехникой, автоматизированным дозированием веществ и т.д., позволяет рассчитывать на то, что в ближайшее время именно в области разработки противораковых агентов, основанных на ингибировании карбоангидразы, может произойти серьёзный прорыв, – уверен Михаил Красавин. – Мы должны изучать все сульфаниламиды как моноагенты, так и в комбинации с известными противоопухолевыми препаратами на как можно большем числе клеточных линий, и без такого центра, как в Тольятти, это невозможно.
Уже в конце апреля ЦМХ ТГУ и СПбГУ планируют подписать соглашение о долгосрочном сотрудничестве.
Результатом совместной работы учёных Тольятти, Санкт-Петербурга и Флоренции станет статья в научном журнале «European Journal of Medicinal Chemistry», который публикует исследования по основным разделам медицинской химии и обеспечивает среду для публикации оригинальных исследовательских работ.
*Скрининг (от англ. screening – просеивание, отбор) – система методических приёмов, позволяющих выбрать научно обоснованную последовательность операций, в результате которых поэтапно «отсеиваются» (определяются) группы соединений и отдельные вещества.
** Селективность — критерий, применяемый в химии для количественной оценки эффективности протекания целевой реакции при наличии побочных процессов.
Информация и фото предоставлены пресс-службой Тольяттинского государственного университета
