Ученые КарНЦ РАН (г. Петрозаводск) в рамках проекта гражданской науки, привлекая широкую аудиторию, проводят вычислительные эксперименты. При помощи высокопроизводительного виртуального скрининга осуществляется изучение библиотек молекулярных соединений и поиск лекарства от коронавируса. Это позволит получить большие объемы информации о новом научном знании в области медицинской химии и повысит осведомленность общественности о разнообразии современных исследований
В различных отраслях науки для проведения исследовательских проектов и программ практикуется привлечение граждан-добровольцев. Это сбор, анализ, измерение, обработка и систематизация каких-либо научных данных. В условиях цифровизации за счет подключения к сети интернет помощь ученым может осуществляться большой командой участников со всего мира.
Так, поиск лекарств – довольно трудоемкий и ресурсозатратный процесс, поэтому в этом случае поддержка добровольцев – настоящее подспорье для научного сообщества. Гражданская инициатива по исследованию лекарства против коронавирусной инфекции оказывается особенно полезной в мониторинге определенных сведений, в частности, в виртуальном скрининге.
Специалисты КарНЦ РАН (г. Петрозаводск) для поиска химических соединений, обладающих нужным видом биологической активности для разработки новых лекарственных препаратов от COVID, подключают общественную аудиторию. Применяя программы для молекулярного докинга и виртуального скрининга, ученые задействовали компьютеры обычных пользователей, чтобы производить распределенные вычисления. Представленный опыт создания вычислительной инфраструктуры подтверждает рациональность затраченного времени и эффективность работы, а также способствует привлечению внимания граждан из разных стран к вопросам борьбы с тяжелыми заболеваниями.
Наталия Николаевна Никитина – кандидат технических наук, научный сотрудник лаборатории телекоммуникационных систем Института прикладных математических исследований КарНЦ РАН – рассказала о том, как, привлекая добровольных партнеров, проходит работа ученых с вычислительными ресурсами.
Чем вызвана потребность в исследовании библиотек молекулярных соединений при помощи расчетных методов? Как вычислительные методы помогают осуществлять разработку лекарств?
«Разработка лекарства представляет собой трудоемкую задачу поиска химического соединения, способного создавать устойчивый комплекс с белковой молекулой – «мишенью», отвечающей за развитие заболевания. Такое соединение должно не только обладать искомым терапевтическим действием, но и соответствовать всем критериям безопасности для человека. Задача эта решается в среднем 10-15 лет. Поэтому усилия многих научных групп направлены на то, чтобы повысить эффективность и ускорить разработку лекарства. Это возможно, в том числе, с помощью методов информатики и прикладной математики.
На протяжении многих лет основным способом проведения начального этапа разработки лекарства служил высокопроизводительный скрининг “in vitro” (с лат. – «в стекле», то есть «в пробирке»). Это метод автоматического роботизированного поиска соединений с искомыми свойствами среди химических веществ в лабораторных условиях – эффективный, но весьма дорогостоящий и имеющий ряд ограничений. Сегодня существуют и постоянно расширяются различные библиотеки компьютерных моделей молекулярных соединений и их фрагментов, а также программы моделирования биохимических процессов с высокой точностью, что позволяет проводить начальный этап разработки лекарства частично “in silico” (с лат. (искаж.) – «в кремнии», то есть «на компьютере»). Это позволяет значительно снизить стоимость исследований и снять множество ограничений, но в то же время ставит перед учеными новые задачи», – сообщила Наталия Никитина.
Учеными проводится процедура виртуального скрининга. В чем он заключается и как происходит выбор перспективных соединений, исследователь КарНЦ РАН пояснила:
«Виртуальный скрининг – это альтернатива высокопроизводительному скринингу, состоящая в компьютерном моделировании взаимодействия химических соединений с белком-мишенью и оцениванию вероятности образования устойчивых молекулярных комплексов. Виртуальный скрининг не ограничен существующими библиотеками синтезированных молекул и может также использоваться для поиска соединений, которые ранее не были синтезированы, или для оценки отдельных фрагментов молекул. Его результатом становится список соединений, потенциально имеющих высокую требуемую биохимическую активность. На следующих этапах разработки лекарства проводится отбор и оптимизация среди них. Для проведения виртуального скрининга требуются значительные вычислительные ресурсы и временные затраты, поэтому используется, как правило, не обычный настольный компьютер, а целая система высокопроизводительных вычислений».
Рисунок 1. Молекулярный докинг для белка-мишени коронавируса. Низкомолекулярное соединение стыкуется с белком в специальной области - сайте связывания
Какую систему высокопроизводительных вычислений вы используете для проведения виртуального скрининга?
«Мы организовали и поддерживаем систему добровольных вычислений. Это распределенная система, к которой могут подключаться компьютеры со всего мира, подключенные к сети интернет. Если вычислительная мощность отдельного настольного компьютера невелика, а на ночь он вообще выключается, то сотни и тысячи таких компьютеров образуют целый «виртуальный» суперкомпьютер, слаженно работающий над общей задачей. По такому принципу работают многие научные проекты, а потенциальная суммарная мощность добровольных вычислений существенно превышает все суперкомпьютеры мира, вместе взятые», – сообщила молодой ученый.
Рисунок 2. Схематическое изображение виртуального скрининга: среди множества низкомолекулярных соединений выбираются наиболее хорошо стыкующиеся с белком-мишенью
Проект добровольных вычислений SiDock@home (по поиску лекарства от ковида) функционирует с октября 2020 года и является междисциплинарным на стыке медицинской химии, биоинформатики и математики.
Ранее карельские ученые выполняли виртуальный скрининг малого масштаба для немецких ученых из Института экспериментальной дерматологии при университете Любек, которые исследуют редкое дерматологическое заболевание.
«Мы встретились с ними на научной конференции и объединили усилия по организации вычислений, а затем познакомились со словенскими учеными-биологами Чртомиром Подлипником из Университета Любляны и Марко Юкичем из Университета Марибора, которые занимаются современными технологиями разработки лекарств. Их усилия направлены на полный цикл разработки лекарства от социально значимых заболеваний, таких как коронавирус или вирус Эбола. Во время пандемии коронавируса SARS-CoV-2 потребовались большие вычислительные мощности, собрать которые позволило сообщество добровольных вычислений. Это, на самом деле, уникальная возможность получить в единоличное распоряжение целую высокопроизводительную вычислительную систему. В работе мы используем программу молекулярного докинга (моделирования стыковки химического соединения и белка-мишени) CmDock, разработанную словенскими коллегами. Это программа с открытым исходным кодом, разработанная на основе другой программы RxDock, ранее доказавшей свою эффективность в других проектах. CmDock активно развивается и совершенствуется», – отметила Наталия Никитина.
В проекте специалистов КарНЦ РАН принимает участие несколько тысяч пользователей из разных стран мира. Наиболее активные участники из России, Украины, Германии, Великобритании, США.
Как пришла идея привлечь к исследованиям простых пользователей, и что вам дает такая помощь от гражданской науки? Что дает это самому добровольцу?
«Помимо предоставления своих компьютеров, некоторые из них помогают адаптировать вычислительное приложение для различных компьютерных платформ и протестировать его. Сообщество добровольных вычислений сложилось задолго до нашего проекта, в нем существуют различные механизмы поощрения участников, составления рейтингов согласно личному вкладу каждого, оперативного привлечения дополнительных вычислительных мощностей. Сами добровольцы при этом получают информацию о проводимых исследованиях в научно-популярной форме, могут участвовать в их обсуждениях, расширяют свои знания о вычислительных технологиях и могут в реальном времени наблюдать за решением научной задачи. Более того, участники ряда крупных проектов (в ближайшем будущем и нашего) могут получать за свой вклад денежное вознаграждение в форме криптовалюты Gridcoin.
Мы, в частности, рады, что наш проект позволил привлечь интерес новых участников, которые раньше не знали о добровольных вычислениях: так, к нам присоединились несколько научных организаций, чтобы предоставлять компьютерные мощности», – объяснила Наталия Никитина.
Эта клиент-серверная система COVID.SI проста в обращении? Как на практике работает схема добровольных вычислений?
«Наш проект SiDock@home основан на клиент-серверной системе BOINC, которая вот уже более 20 лет широко используется для организации добровольных вычислений. Схема подключения достаточно простая: нужно скачать и установить на свой компьютер программу BOINC, в ней выбрать проект или несколько проектов, к которым вы хотите присоединиться. После этого компьютер начнет автоматически получать задания и выполнять их в фоновом режиме, не мешая основной деятельности, – исследователь КарНЦ РАН раскрывает суть добровольной помощи и призывает к участию. – Присоединяйтесь к поиску лекарств!».
Какие новые математические модели вам позволяет разрабатывать этот проект?
«Чем мощнее и сложнее суперкомпьютер (даже «виртуальный»), тем труднее им эффективно управлять. Мне и моим коллегам интересны новые знания о процессах распределенных вычислений, принципы эффективной организации вычислительного процесса, законы функционирования сообщества добровольцев. Мы разрабатываем математические модели управления заданиями, оптимального дублирования заданий, схем достижения консенсуса между результатами, полученными от разных участников. Математика помогает эффективнее исследовать химическое пространство и достигать результатов, на которые в обычной лаборатории потребовались бы десятки лет. Переход к математическим абстракциям позволяет смоделировать несуществующие ранее ситуации: например, что будет, если компьютеры начнут соревноваться между собой за скорейшее нахождение химических соединений-кандидатов в лекарства? Оказывается, что подобное соревнование в разы увеличивает эффективность поиска химических соединений. А «подсказать» компьютерам соревноваться можно программно. С тем же успехом математические методы могут помочь ускорить сверку результатов, сделать подделку результатов нецелесообразной и т.д.», – пояснила молодой ученый.
Каких результатов вы ожидаете от этого проекта? Чем подтверждается на данном этапе исследования эффективность решения вычислительно-ресурсоемких задач при помощи добровольцев?
«Добровольные вычисления используются многими научными организациями и позволяют получить значимые научные результаты. Так, в начале 2020 года в проекте добровольных вычислений Rosetta@home была оперативно получена молекулярная структура шиповидного белка коронавируса SARS-CoV-2, играющего ключевую роль в патогенезе. Сообщество добровольцев позволило на несколько недель опередить научный коллектив, который получил такую модель в лаборатории под криоэлектронным микроскопом. На счету добровольных вычислений еще целый ряд научных открытий.
На данном этапе наша команда, конечно, с нетерпением ждет проверки текущих результатов в реальной лаборатории. Мы выявили ряд перспективных химических соединений, которые необходимо протестировать. Привлеченных нами ресурсов добровольцев достаточно, чтобы оперативно провести виртуальный скрининг миллиарда химических соединений (таков объем библиотеки, с которой мы работаем) за считанные недели. Мы продолжаем вычисления и надеемся существенно продвинуться в поиске лекарства от коронавируса. Даже несмотря на то, что лекарство еще не разработано, промежуточные результаты помогают расширить знания о жизненном цикле вируса, а наши наработки послужат для разработки лекарств и от других заболеваний», – нацелена Наталия Никитина.
Итак, важность поддержки гражданской науки в глобальных научных исследованиях как формата сотрудничества с учеными доказана содействием развитию инноваций и распространению передовых идей.
Все фото и иллюстрации предоставила Н. Никитина
Фото превью Daniil Peshkov
