Биологам впервые удалось визуализировать структуру регуляторного белка iRhom1, связанного с ферментом ADAM17, с помощью криоэлектронной микроскопии в Центре передовой структурной биологии Калифорнийского университета.
Активность фермента ADAM17 необходима для правильного развития тканей и иммунного ответа у человека, а регулирование его активности является мишенью для лекарственных препаратов при лечении хронических воспалительных заболеваний. Отщепление эктодомена — это фундаментальный биологический процесс, при котором ферменты, такие как ADAM17, быстро расщепляют и высвобождают другие белковые мишени с поверхности клетки, изменяя межклеточную коммуникацию.
Исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, выявило структурные элементы в iRhom1 и iRhom2, которые функционируют как молекулярный ретранслятор, передающий информацию через клеточную мембрану и связывающий внутриклеточную сигнализацию с активацией ферментов ADAM17 на поверхности клетки.
«ADAM17 быстро активируется в ответ на изменения во внутриклеточных сигнальных сетях, однако вопрос о том, как эти сигналы передаются через клеточную мембрану туда, где находится ADAM17, остается открытым», — сказал автор исследования Том Сигар.
Лаборатория Сигара также по-новому взглянула на то, почему белки iRhom1 и iRhom2 считаются главными регуляторами ADAM17, который существует только в комплексе с iRhom1 и iRhom2. Ученые обнаружили, что структуры iRhom1 и iRhom2 идентичны, как и их реакция на внутриклеточные сигналы, что позволяет создать единую модель активации фермента.
«Несмотря на то, что структуры удивительно похожи, функции у них разные. Способность выполнять разные функции, несмотря на общее структурное сходство, объясняется особенностями их последовательности, которые помогают им распознавать субстраты и расщеплять их», — говорит Сигар.
Кроме того, белки iRhom, в частности iRhom2, могут стать новой мишенью для лекарств при лечении хронических воспалительных заболеваний, поскольку они определяют специфичность ADAM17.
Исследователи также изучили мутацию iRhom1, выявленную у пациента с кардиомиопатией. Было обнаружено, что этот вариант полностью утратил способность поддерживать функцию iRhom1-ADAM17. «Мы увидели, что белки iRhom1 не могут правильно сворачиваться, — говорит Унгвари. — Структура белка неправильная, поэтому его функция отсутствует».
В этом случае ADAM17 не может ни работать должным образом, ни достигать своей цели на поверхности клетки. Нарушение регуляции активности ADAM17 связано с широким спектром заболеваний, таких как хроническое воспаление, рак и нейродегенеративные расстройства.
«Примечательно, что этот фенотип отличается от тех, что наблюдались на животных моделях, и может более точно отражать последствия дисфункции iRhom1 у людей, — говорит Сигар. — Это исследование показывает, что биологические процессы у людей и животных протекают по-разному».
[Фото: julos / Magnific.com]
