Персонализированный подход к проблеме орфанных заболеваний. Интервью с членом-корреспондентом РАН Дмитрием Кудлаем

В 2023 г. мировому законодательству в области орфанных заболеваний исполняется 40 лет. Сколько человек в России и в мире страдает редкими заболеваниями? Какие из них наиболее опасны и в чем сложности создания препаратов для лечения и диагностики? Как расставлены приоритеты исследований и с каким научным фундаментом Россия подошла к решению орфанной проблемы?

Об этом мы говорим с заместителем генерального директора компании «Генериум» членом-корреспондентом РАН Дмитрием Анатольевичем Кудлаем.

― По разным оценкам, в мире орфанными заболеваниями страдают от 6 до 8% населения. Почему тема редких заболеваний с каждым годом становится актуальнее? Как складывается ситуация с редкими заболеваниями в нашей стране?

― Мы живем в эру получения максимальных данных о себе как о биологическом индивидууме. Благодаря новейшим решениям в методиках секвенирования NGS, развивающемуся биобанкингу и передовой биоаналитике теперь можно получить результаты полногеномных тестов менее чем за день, а стоимость этих методик продолжает стремительно падать. Новая коронавирусная инфекция подстегнула развитие методов выделения ДНК и РНК как в качественной, так и в скоростной части. Все это способствовало взрывному росту орфанных проектов в медицине и фокусу на самых сложных аспектах.

Вообще, встречаемость каждого отдельного редкого заболевания невелика, но эти заболевания как группа довольно распространены: существует около 7 тыс. различных типов редких заболеваний и расстройств, и каждый день обнаруживается все больше. По оценкам, во всем мире от редких заболеваний страдают до 350 млн человек. Если бы все люди с редкими заболеваниями жили в одной стране, это была бы третья по численности населения страна в мире.

Сегодня в российских регистрах значатся несколько десятков тысяч пациентов с установленными диагнозами. Но, если исходить из неутешительной мировой статистики, ожидаемое количество людей, которые страдают редкими заболеваниями в России, составляет порядка 7 млн человек. Это примерно 5% населения страны. Почти 50% всех орфанных заболеваний приходятся на детей. Около 30% из них не доживают даже до пяти лет, если заболевание не выявлено и не оказана специализированная помощь. В этой связи критически важным представляется комплекс мер по скринингу, ранней диагностике, профилактике и, конечно, терапии.

Порядка 90% орфанных болезней связаны с генетикой, а это значит, что они могут преследовать человека всю жизнь. В большинстве случаев такие заболевания проявляются до 18-летнего возраста. Сегодня в связи с технологическим прогрессом методов диагностики врачи выявляют все больше взрослых пациентов. Вероятно, их количество будет расти.

― А исследование редких заболеваний приносит пользу новой персонализированной медицине?

― Концепция персонализированной, или прецизионной, медицины очень напоминает разработку методов лечения редких заболеваний. Редкие заболевания ― своего рода модель персонализированной медицины, заключающаяся в поиске лечения, которое может быть адаптировано к конкретному человеку. Если мы не можем сделать это для редких заболеваний, как мы можем надеяться на достижение целей в персонализированной медицине? Как пример: рак имеет множество мутаций, часто приводящих к редким опухолям, которые необходимо правильно диагностировать и лечить. Таким образом, изучение редких заболеваний может стать стимулом для инновационных подходов, которые позволят создать прецизионную медицину.

― Какие из редких заболеваний вызывают наибольшие опасения? 

― В целом редкие заболевания, вызывающие наибольшие опасения, ― это те, которые могут привести к смерти или серьезным осложнениям. В первую очередь это онкология и в частности онкогематология. Если говорить о конкретных нозологиях, это пароксизмальная ночная гемоглобинурия и атипичный гемолитико-уремический синдром. Лидирующее место в списке редких болезней по уровню смертности занимает идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, сопровождающаяся нарушением свертываемости и приводящая к прорывным кровотечениям. Например, конкретно для лечения этой нозологии мы разработали и отмасштабировали препарат класса тромбопоэтиновых миметиков ― ромиплостим.

Кроме того, опасение вызывают муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, врожденные ошибки иммунитета, такие как агаммаглобулинемия и тяжелая комбинированная иммунная недостаточность. Сегодня скрининг этих патологий проводят каждому новорожденному в России. На фоне коронавируса активизировались рассуждения о клеточном и гуморальном иммунитете, но часто забывается третий компонент этой структуры ― система комплемента, своего рода стабилизатор элементов иммунной системы, когда в результате отягощенной наследственности, инфекций или внешних факторов система ломается, возникают дисрегуляторные нарушения. Происходит патологическое расщепление элемента С5, формируются мембраноатакующие комплексы. Для решения этой задачи наш коллектив начал работать над проектом экулизумаба — моноклонального антитела с иммуносупрессивным свойством, которое ингибирует C5-комплемент и препятствует внутрисосудистому гемолизу. Этот препарат уже используется в здравоохранении РФ и семи других стран более трех лет.

― Какую долю всех редких заболеваний охватывают созданные в России и в мире препараты? Мы как-то приближаемся к тому, чтобы решить эту проблему?

― В какой-то степени приближаемся. Компания «Генериум» первой в стране объявила приоритетом своей внутренней программы развития именно редкие заболевания, персонализированную медицину и регенеративные проекты. Когда государство зафиксировало в качестве ведущей потребности создание препаратов для лечения определенных заболеваний, стартовала программа «Семь высокозатратных нозологий». Мы тогда выполнили задачу обеспечения страны этими препаратами. Кстати, первыми.  

Сегодня для решения проблемы орфанных заболеваний используются 67 молекул: 13 из них произведены по полному циклу на территории России, семь ― по неполному. Некоторые наши проекты я назвал, к ним можно добавить ряд терапевтических ферментов, которые теперь есть в России, например модифицированную форму бета-глюкоцереброзидазы, полученную рекомбинантным путем для терапии болезни Гоше, или рекомбинантную дезоксирибонуклеазу, генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК и помогает в терапии муковисцидоза. Над последним заболеванием достаточно давно в нашей стране работала группа академика Е.К. Гинтера. И теперь в клинической практике зарегистрированный препарат помогает дренажу патологической слизи из бронхов и не дает развиться инфекции, иногда вызывающей осложнения серьезнее, чем последствия туберкулеза.

― Любое заболевание проще вылечить, если верно диагностировать его на ранней стадии. Какие решения есть для диагностики орфанных заболеваний?

― Для обнаружения различных заболеваний в России разработано достаточно много платформ, и только от поставленных государством задач зависит, диагностика каких заболеваний в приоритете. Цель, которая сегодня стоит на федеральном уровне, ― диагностика врожденных патологий, для которых существует эффективное лечение. 

С 1 января 2023 г. Россия вступила в эпоху расширенного неонатального скрининга. Это огромный прорыв отечественного здравоохранения и науки в целом. Число искомых нозологий увеличено с пяти до 36 и включает иммунодефициты или врожденные ошибки иммунитета, спинальную мышечную атрофию (СМА) и группу болезней обмена. Программа расширенного неонатального скрининга проводится в десяти лабораториях и охватывает все субъекты РФ.

Компетенции, полученные в период пандемии, а именно исследования в области оценки клеточного и гуморального компонентов иммунитета, нашли применение в разработке диагностической тест-системы для скрининга иммунодефицитных состояний и спинальной мышечной атрофии. Мы разработали диагностическую систему «ИММУНО-БИТ» для количественного определения ДНК TREC и KREC методом ПЦР в режиме реального времени. Позже, дополнив ее качественным каналом детекции гена SMN1, получили TK-SMA.

В процессе созревания Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге происходит формирование клеточных рецепторов посредством перестройки генов в цепи ДНК. Побочный продукт каждой такой перестройки — кольцевые фрагменты ДНК. Эти молекулы получили название TREC (T-cell Receptor Excision Circle) и KREC (Kappa-deleting Recombination Excision Circle). Кольца TREC сопровождают созревание практически всех T-лимфоцитов, KREC — всех В-лимфоцитов и служат маркерами лимфопоэза. Количественный анализ этих показателей позволяет выявлять даже незначительные Т- и В-клеточные иммунные дефекты, а также оценивать динамику после терапии и делать прогнозы о готовности организма сопротивляться патологическим процессам.

В абсолютном большинстве случаев причина СМА ― гомозиготная делеция гена SMN1 в седьмом экзоне. Для скрининга СМА мы используем тот же ПЦР-РВ, мишенью для которого выступает нативный, не измененный ген. Если амплификация идет, ребенок здоров, в противном случае подозреваем СМА и отправляем малыша на дообследование. Анализ может быть проведен как с использованием цельной крови, так и с ДНК, полученной из сухих пятен крови, собираемых в ходе скрининга новорожденных.

― В чем состоит прикладное значение скрининга для системы здравоохранения?

― По современным данным, до 1% населения Земли страдает иммунодефицитами, при этом 90% из них не знает своего диагноза. В сложных иммунодефицитных состояниях, когда необходима трансплантация, чем раньше будет выявлена необходимость проведения такой дорогостоящей и сложной терапии, тем она будет более эффективной. Например, трансплантация стволовых клеток, проведенная малышу до трехмесячного возраста, показывает эффективность в 92–96% случаев, а проведенная после шести месяцев ― уже только в 50–60%. То же самое касается спинальной мышечной атрофии. Чем раньше начато лечение, тем более эффективным оно будет. При таких обстоятельствах архиважно провести скрининг новорожденных. Выявление тяжелых врожденных заболеваний до их клинической манифестации ожидаемо способствует снижению таких показателей, как уровень младенческой смертности и смертности детей раннего возраста, уровень инвалидизации детей. Это также позволяет снизить социально-экономические последствия тяжелых врожденных патологий.

― Каковы особенности и сложности создания препаратов и диагностических систем для орфанных заболеваний? И насколько отличается процесс их регистрации и внедрения?

― В этом плане редкие болезни ― путь тернистый.

Очень важно сохранить стабильность клеточных линий: при масштабировании препаратов, при переходе из лабораторных условий в промышленное производство они не должны терять продуктивность. Ряд компаний в мире делали попытки произвести терапевтические ферменты, но не все смогли обеспечить должные параметры стабильности молекулы.

Другая проблема касается распространенности орфанных заболеваний. Например, в стране может быть только 50–60 пациентов с определенными синдромами, а клинические исследования предполагают однородность выборки, и бывает очень непросто совместить пациентов по полу, возрасту и сопутствующим заболеваниям так, чтобы результат был статистически значим и подтверждал масштабируемость эффекта.

Есть вопросы и в регуляторике таких препаратов. Интеллектуальные права позволяют разработчику новой молекулы находиться на рынке бесконкурентно от пяти до 15 лет.  Однако во многих странах именно для категории орфанных препаратов применяется система Fast Track. Она позволяет быстрее пропускать такие проекты через жернова контроля. Регистрация может быть разрешена даже по итогам второй фазы исследований, но только если есть позитивные результаты и польза превышает риски.

― В 2023 г. исполняется 40 лет мировому законодательству в области орфанной тематики. В России этот вопрос начал решаться позже, в 2012 г. В целом проблема редких заболеваний ― это зарубежный тренд? 

― Говоря о мировом законодательстве в области орфанных заболеваний, надо понимать, что многие страны в отличие от России принципиально не выделяют этот вопрос как приоритетный. Они проповедуют теорию экономической выгоды: препараты для лечения редких болезней предполагают высокотехнологичное штучное производство, требующее серьезных затрат, которые эти страны считают неэффективными. Если говорить об отдельных заболеваниях, стоимость генной терапии может составить около $2 млн. Один из исследователей, который ушел в систему здравоохранения США, говорил: «Прогресс в получении молекул для персонализированной медицины неминуемо разобьется о бетонную стену страховой системы». Здесь нужно искать компромиссы. На весах всегда конкретные суммы денег: например, можно вылечить трех пациентов со спинальной мышечной атрофией, или помочь 2,5 тыс. пациентов с сахарным диабетом. Важно не потерять этот баланс.

― Какой вклад в эту область внесли российские ученые?

― С позиции российского вклада: в этом году исполняется 15 лет с момента создания первого генно-инженерного препарата ― соматотропина, выпускаемого под торговым наименованием «Растан». Он был разработан и апробирован в клинической практике в сотрудничестве с Институтом биоорганической химии РАН и Эндокринологическим научным центром под руководством академика И.И. Дедова. Это препарат для лечения такого редкого заболевания, как гипофизарный нанизм, то есть недостаточности соматотропного гормона в организме. Обратите внимание: мы стали значительно реже встречать на улицах людей с признаками карликовости. Это серьезный успех. В разработке и клинических испытаниях участвовали академики В.А. Петеркова и И.И. Дедов.

Нельзя забывать академика С.И. Куцева и его учителя академика Е.К. Гинтера, который открыл и развивал направление эпидемиологической генетики; была создана уникальная система оценки региональных особенностей генетических заболеваний — это очень серьезное достижение.

В этом году исполняется 100 лет со дня рождения академика И.В. Березина. Во всем мире его считают непререкаемым авторитетом в области инженерной энзимологии. Илья Васильевич — в прошлом декан химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова. Он показал, каким образом энзимы сохраняют свою активность за счет того, что могут быть инсталлированы и кооперированы с полимерными носителями. На основе его разработок и сформулированных принципов были рассчитаны первые биотехнологические проекты в России: лактамные антибиотики, средства для лечения инфарктов стрептокиназа и стрептодеказа. До Ильи Васильевича все этапы контроля определенных биотехнологических процессов были связаны с радиоактивными метками. Но именно он показал, как работать с ферментными метками.

Директор ФИЦ биотехнологии РАН академик В.О. Попов и главный научный сотрудник Центра им. М.П. Чумакова академик А.М. Егоров — это его ученики. У нас есть не только научная история, связанная с лечением редких заболеваний, но и реализованные проекты, с которыми мы начали знакомить мир.

― В конце 2022 г. сообщалось, что финансирование на закупку орфанных препаратов увеличится. Произошло ли это и как скажется на разработках?

― Да, мы видим увеличение финансирования и поступательное наращивание объемов. Это финансирование важно для развития новых платформ.

Безусловные мировые тренды в области орфанных заболеваний — это генное редактирование, генная терапия, биспецифические антитела. И все, что я перечислил, есть в портфеле компании «Генериум», а часть проектов находятся уже на завершающих фазах клинических испытаний. Мы понимаем мировые тренды ― не только преимущества, но и недостатки каждого метода ― и готовы к работе в непростой сфере редких заболеваний. Однако еще есть над чем работать. Ежегодно регистрируются новые орфанные препараты, и пациенты с новыми заболеваниями потенциально получают возможность лечиться на территории нашей страны. С 2021 г. дети с новыми заболеваниями лечатся за счет фонда «Круг добра», а взрослые с такими же заболеваниями могут получать терапию за счет бюджетов регионов только при наличии инвалидности первой и второй групп. И здесь возникает проблема: среди взрослых пациентов с редкими заболеваниями 40% не учтены в федеральных регистрах. Такие пациенты не могут получить лекарственную терапию с момента постановки редкого диагноза, органы здравоохранения не имеют возможности рассчитать потребность в финансировании и обосновать бюджет на конкретную когорту больных. Или, например, взрослые пациенты с диагнозом «оптикомиелит», которые не имеют инвалидности, не учитываются в федеральном регистре и остаются «невидимками» для системы организации лекарственного обеспечения пациентов с орфанными заболеваниями. Эти проблемы, безусловно, надо решать, в России есть все компетенции для этого. Тем более совсем недавно, 20 апреля, президент России утвердил Перечень поручений по итогам заседания Совета по науке и образованию, где одним из приоритетов указана разработка комплексной программы развития биомедицинских технологий в стране.