Что общего между раковой опухолью и цепной реакцией? Как одна молекула может помочь в лечении рака и какие исследования ученых Российской академии наук наиболее востребованы в борьбе за жизни людей? Об этом корреспонденту журнала «В мире науки» рассказал вице-президент РАН, научный руководитель ФГБУН «Федеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии РАН» академик Сергей Михайлович Алдошин.
— Как далеко в лечении рака продвинулась современная медицина?
— Достаточно далеко. Мы видим очень серьезные и крупные изменения в этой области знания. Появилось много препаратов, позволяющих успешно лечить людей с этим заболеванием, хотя проблемы, конечно, еще существуют. В области онкологии осталось много неизведанного, поэтому представители разных специальностей работают над тем, чтобы создавать все более совершенные медицинские препараты и помогать пациентам.
— Ваша специальность — химическая физика. Как эта наука способна помочь в борьбе с раком?
— Химическая физика — это наука об элементарных актах химического превращения, лежащих в основе любого химического или биохимического процесса. Зная их кинетику, ими можно управлять. Это идеология лежит в основе всех научных исследований в Институте химической физики РАН, созданном лауреатом Нобелевской премии Н.Н. Семеновым. Этот выдающийся ученый занимался цепными разветвленными химическими процессами, процессами горения и взрыва, за что в 1957 г. получил Нобелевскую премию.
Казалось бы, какое отношение создание лекарственных препаратов имеет к процессам горения, взрыва, детонации? Оказалось, что имеет, причем самое непосредственное. Ученик Н.Н. Семенова Н.М. Эмануэль позднее обратил внимание на то, что развитие раковой клетки происходит по тем же законам цепных радикальных превращений, что и у радикальных разветвленных химических реакций.
В Институте химической физики было много специалистов, работающих над проблемой разветвленных химических превращений, поэтому предложенный подход модификации лекарственных противораковых препаратов быстро и успешно вписался в основные направления тематики института. Было создано специальное научное подразделение для исследования этих явлений. Исходя из того, что раковая клетка развивается по законам цепных разветвленных радикальных реакций, ученые поставили перед собой задачу создать устойчивые радикалы, позволяющие остановить этот процесс.
Мыши чистой линии C57BL/6 в питомнике ФИЦ ИПХ и МП РАН. Источник фото: Т.А. Ковыкова, пресс-служба ФИЦ ПХФ и МХ РАН.
— Да, способ сделать это был придуман довольно быстро. В препараты химиотерапии вводили дополнительную устойчивую радикальную метку, перехватывающую радикалы растущей раковой клетки. Для проведения испытаний в Черноголовке (на тот момент — в филиале ИХФ АН СССР) были созданы питомник и виварий по выращиванию специальных элитных мышей, на которых и проводились эти испытания, и это направление таким образом получило свое дальнейшее развитие.
— Чем конкретно развитие раковой опухоли схоже с цепной ядерной реакцией?
— Во-первых, быстрым развитием раковых клеток, во-вторых, делением. Молекула, как и раковая клетка, делится на составляющие, потом делятся эти составляющие и т.д. В случае раковой клетки такое деление колоссально ускоряет процесс развития опухоли. Причем это деление будет продолжаться до тех пор, пока не убьет организм, и наша задача — этому помешать.
— Можно ли образно сравнить раковую опухоль и последующее ее развитие с коллективным разумом? Ведь эта система постоянно приспосабливается к внешнему воздействию лекарственной терапии и уходит от иммунного ответа хозяина, действуя быстро и слаженно, как единый организм.
— Вы знаете, в этом есть доля правды, потому что раковая клетка действительно быстро учится бороться с теми препаратами, которые против нее применяют. Это, в самом деле, похоже на некую самообучающуюся систему. Такая привыкаемость к препарату — очень большая проблема для специалистов.
Сначала препарат действует хорошо, затем — чуть хуже, а потом вообще перестает работать, потому что раковая клетка адаптировалась и научилась бороться с ним. Эту проблему мы пытаемся решить совместно с медиками.
Руководитель группы питомника и вивария С.В. Блохина. Источник фото: Т.А. Ковыкова, пресс-служба ФИЦ ПХФ и МХ РАН.
В лаборатории структурной химии. Заведующая лабораторией Н.А. Санина и студентка МГУ А.С. Конюхова (справа). Источник фото: Т.А. Ковыкова, пресс-служба ФИЦ ПХФ и МХ РАН.
— Сергей Михайлович, поговорим о вашей работе. На чем сегодня сосредоточен ваш научный интерес?
— В возглавляемой мной лаборатории мы исследуем строение и свойства вещества разными физико-химическими методами, в первую очередь рентгеноструктурного анализа, магнетохимии, фотохимии квантовой химией и не только. Одно из перспективных направлений нашей лаборатории — создание и изучение строения противораковых свойств комплексов железа с оксидом азота (NO). Эта молекула, состоящая всего из двух атомов, азота и кислорода, имеет свободный электрон, и она радикал. В конце 1990-х гг. оказалось, что эта молекула играет колоссальную роль в организме, выполняя регуляторные, защитные, токсические и другие функции.
Ранее никто не мог понять, а где же в организме находится эта молекула, как она образуется и сколько живет.
Такими резервуарами NO в организмах млекопитающих служат динитрозильные негемовые белки. Это доказал профессор А.Ф. Ванин (сотрудник ИХФ РАН) экспериментально методом ЭПР еще в 1960-х гг. Наша задача состояла в том, чтобы определить структуру этого активного центра — создать модельную молекулу комплекса железа с NO-лигандами с теми же свойствами, что и природные. Благодаря нашим химикам-синтетикам, прежде всего профессору Н. А. Саниной с сотрудниками, работающей в нашей группе, удалось синтезировать такой комплекс в виде монокристаллов. Мы исследовали его строение методом рентгеноструктурного анализа, ЭПР-спектроскопии и квантовой химии и поняли, что он идентичен по структуре и свойствам тем динитрозильным комплексам, что образуются у нас в организме, в частности комплексам железа с клеточными тиолилами (например, с глютатионом).
Таким образом, в ходе длительных фундаментальных исследований удалось выяснить, как молекула NO образует комплексы, почему она долго «живет» в организме, в какой момент выделяется.
— В чем практическая польза этого исследования?
— Завершив этот этап исследования, мы поняли, что на самом деле держим в руках очень перспективный метод разработки лекарственных препаратов — доноров NO. Молекула NO выполняет регуляторные функции в организме: регулирует давление крови, иммунную систему; а при более высокой концентрации в организме обладает протекторными антираковыми, антималярийными и антиоксидантными свойствами. Но если ее концентрацию повысить еще сильнее, то она становится ядом, вызывая патологические процессы в организме. На основании таких свойств NO у нас появилась идея создать комплексы железа с этой молекулой, вводя туда и фрагменты других физиологически активных молекул. Таким образом, нам удалось получить гибридные молекулы, способные поставлять в организм молекулы NO и другие физиологически активные фрагменты для борьбы с раком и другими социально значимыми заболеваниями.
На текущий момент в нашем институте уже получена целая линейка комплексов железа, обладающих противораковыми, кардиопротекторными, антибактериальными и противовоспалительными свойствами.
— Как внедрить эти препараты в клиническую практику?
— Это очень сложный для нас вопрос, потому что в России в целом существует большая проблема с внедрением новых лекарств.
У нас фактически нет крупных фармкомпаний, которые должны финансировать такие работы. Большинство исследований, проводящихся в академических институтах, заканчиваются получением патента и публикациями, и лишь некоторые из них удается продвинуть дальше, если ими заинтересуется какая-то компания.
Я надеюсь, что в ближайшее время в нашей стране появится много серьезных программ, нацеленных на финансирование разработки отечественных лекарственных препаратов.
Весь технологический процесс от создания молекулы до внедрения готового лекарства в практику занимает немало времени. После того как мы синтезировали молекулу в лаборатории и испытали свойства, должны пройти по крайней мере две фазы клинических испытаний, а до этого — доклинические испытания. Необходимо иметь экспериментальные площадки, где можно было бы проверить фармакологическое действие нового потенциального лекарственного препарата. Созданные в институте питомник и виварий позволили нам начать проводить предклинические исследования препаратов, и сегодня они находятся на разных стадиях испытаний.
— Препараты на основе NO, о которых вы рассказываете, предназначены для каких-то определенных видов рака или они универсальны?
— В нашем институте собрана большая коллекция различных штаммов раковых заболеваний, на которых мы испытываем свои препараты. Почти всегда на каких-то штаммах препарат дает эффект, а на других эффекта может вовсе не быть, поэтому создать универсальный препарат от рака невозможно.
Зачастую мы не знаем мишень, на которую надо направить действие препарата. Если мишень известна, то мы понимаем, какую молекулу надо получить и что нужно изучить ее взаимодействие с мишенью. Здесь я хочу сказать: очень важно, что в РАН проводятся такие исследования, причем очень успешно. В последние годы в области создания противораковых препаратов мы активно сотрудничаем с МНИОИ им. П.А. Герцена — филиалом ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Кроме того, в Черноголовке есть Институт физиологически активных веществ РАН, где, кроме прочего, ученые занимаются математическим моделированием взаимодействия молекул с мишенями (ферментами, которые нужно заблокировать в организме). Это, конечно, существенно облегчает работу химикам, ведь благодаря этим исследованиям они могут получать уже конкретную молекулу.
Очень часто мы сталкиваемся с тем, что мишень, на которую направлен тот или иной препарат, неизвестна, и отдельная важная задача в науке — понять, на какую мишень нужно направить лекарственное средство.
Лаборатория структурной химии, отдел строения вещества. Источник фото Т.А. Ковыкова, пресс-служба ФИЦ ПХФ и МХ РАН.
— Вы недавно вступили в должность вице-президента РАН. Какие у вас планы на ближайшие пять лет, в частности, по развитию тех направлений, о которых мы сегодня говорили?
— У меня есть опыт работы с большими проектами, который, я думаю, может пригодиться мне на новой должности, хотя, строго говоря, она не совсем новая для меня, потому что пять лет назад я уже был вице-президентом РАН и отвечал, в том числе за инновации.
Я готов работать над новыми программами и проектами полного цикла, потому что сейчас, как показывает практика, одних инноваций уже недостаточно — нужно наличие проекта полного цикла, включающего в себя как фундаментальные исследования, так и прикладную их часть, вплоть до внедрения в производство и последующей утилизации отработанных продуктов.
Надеюсь, в ближайшее время в нашей стране в рамках национальных приоритетов начнут появляться такие крупные перспективные проекты, и РАН несомненно должна в них участвовать. Думаю, во главе каждого из таких проектов должен стоять, условно говоря, генеральный конструктор, знающий, для чего мы затеваем всю эту масштабную работу, что в конечном итоге мы должны получить. К этой работе обязательно должны подключаться академические институты, занимающиеся фундаментальными исследованиями. Ведь все фундаментальные исследования рано или поздно становятся прикладными, вопрос только в том, когда именно это произойдет — завтра, через десять или через сто лет.
Сегодня перед академией наук много вызовов. Ситуация в стране и в мире изменилась, и я думаю, что наши исследования должны быть востребованы как никогда. И если раньше мы закупали многие продукты и технологии за рубежом, то сегодня перед нами стоит задача создать собственные технологии и продукты, а без науки, без фундаментальных исследований создать что- то новое невозможно — можно только повторить старое, но это не то, что нам нужно.
У меня есть опыт работы с президентом РАН академиком Геннадием Яковлевичем Красниковым. Несколько лет назад он поставил задачу перед пятью институтами: уйти от западной элементной базы микроэлектроники, создав новую — отечественную. В последние пять лет мы активно работаем с НИИ молекулярной электроники, которым руководит Г.Я. Красников. В рамках этого сотрудничества мы создали, например, основу антиотражающих покрытий для интегральных схем. Эта работа продолжается, но для дальнейшего развития этого направления нам нужна собственная инфраструктура для испытаний, где мы могли бы проводить предварительные проверки. Решив эту проблему, мы сможем значительно продвинуться вперед в вопросах создания уникального отечественного оборудования.
Еще одно перспективное направление, которым занимается наш институт, — водородная энергетика. Понятно, что водород не решит всех проблем энергетики, но некоторую нишу он все же займет.
Добыча энергии из соединений молекул водорода и кислорода — самый экологически чистый способ получения энергии.
Но здесь перед нами тоже немало проблем: для создания такой реакции нужны специальные катализаторы, а также особые мембраны, пропускающие протоны и не пропускающие электроны. В институтах РАН, в том числе в нашем институте, был создан центр компетенции по водородным технологиям, где удалось получить много интересных научных результатов. Но нужно двигаться дальше и выстраивать все это в единую цепочку. Я думаю, что Российская академия наук при правильном использовании ее потенциала может сделать очень многое для нашей страны.
