С помощью «ножниц» CRISPR-Cas9 японские ученые удалили у мышей FADS1 и FADS2 – гены, связанные с биполярным расстройством. У мышей, которых можно использовать как модельных животных для изучения этого заболевания, наблюдались колебания поведения между фазами низкой и высокой активности, сообщает Университет Джунтендо. Результаты работы представлены в журнале Molecular Psychiatry.
Биполярное расстройство (БАР) — это изнурительное состояние, при котором чередуются состояния депрессии (депрессивные эпизоды) и ненормального возбуждения или раздражительности (маниакальные эпизоды). Исследования GWAS ранее показали, что вариации генов FADS связаны с повышенным риском развития БАР. Ферменты, кодируемые генами FADS — FADS1 и FADS2, — преобразуют омега-3 жирные кислоты в различные формы, необходимые человеческому организму. Омега-3 жирные кислоты имеют решающее значение для функционирования мозга. Снижение синтезирующей активности этих молекул, по-видимому, повышает восприимчивость к биполярным перепадам настроения.
В этом исследовании ученые из Института изучения мозга RIKEN и Университета Джунтендо в Японии попробовали удалить оба гена FADS у мышей. После они провели поведенческий тест и систематически наблюдали за грызунами в течение шести месяцев, чтобы выявить поведенческие изменения, вызванные мутацией.
В поведении мышей наблюдались биполярные колебания – от фазы аномально низкой активности до фазы гиперактивности. При этом эпизоды гиперактивности длились по полдня. Во время этих эпизодов мыши дольше бегали в колесе и значительно реже оставались неподвижными, когда их подвешивали за хвост.
Фазы низкой активности, когда мыши проявляли слабую физическую активность и аномально короткий период времени бегали в колесе, у модифицированных мышей длились значительно дольше – обычно несколько недель. «В отличие от других видов двигательной активности, бег с колесом у мышей представляет собой строго целенаправленное поведение, имеющее значительную ценность вознаграждения; таким образом, снижение скорости бега с колесом связано с заметно сниженным удовольствием — ангедонией — основным симптомом депрессивного эпизода», – объясняет Тадафуми Като из Университета Дзюнтендо. Также во время эпизодов гипоактивности у мышей сбились циркадные ритмы. Циркадный ритм – это циклический образец физиологических изменений, который обычно совпадает с дневным и ночным временем; он влияет на наш режим сна.
Чтобы выяснить, можно ли обратить вспять поведенческие изменения, исследователи кормили мышей-«мутантов» добавками с омега-3 жирными кислотами, содержащими докозагексаеновую кислоту (ДГК) или комбинацию ДГК и эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК). Возникновение периодов с аномально низкой активностью у мышей значительно уменьшилось при добавлении ЭПК и ДГК. Введение лития, стабилизатора настроения, который широко используется для лечения маниакальных и депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством, оказало аналогичный эффект на мышей.
Кроме того, исследователи наблюдали за мышами, у которых отсутствовали ферменты FADS исключительно в мозгу, чтобы проверить, можно ли отнести их поведенческие изменения к молекулярным изменениям в клетках мозга. Однако у этих мышей не наблюдалось биполярных колебаний активности, подобных мышам, у которых полностью отсутствовали FADS.
Результаты исследования показывают, что мышей без Fads1/2 можно использовать в качестве животной модели для изучения молекулярных корней биполярного расстройства, а также развития и регуляции перепадов настроения. Более того, поскольку эти мыши положительно реагируют на добавки омега-3 жирных кислот и стабилизатор настроения, они могут помочь в разработке новых методов лечения БАР.
[Иллюстрация: JUNTENDO UNIVERSITY]
