Евгений Гудилин, член-корреспондент РАН: "Тривиальность непостижимого"

Как современная химия позволяет получить материалы с перспективными свойствами? Где в большую эпоху биотехнологий смогут найти свою нишу маленькие частицы, одновременно способные диагностировать и лечить страшные заболевания?

Об этом рассказывает Евгений Алексеевич Гудилин, доктор химических наук, член-корреспондент РАН, замдекана факультета наук о материалах, профессор химического факультета МГУ.

– Я представляю в МГУ два факультета: химический, выпускником которого я являюсь, и факультет наук о материалах, которому в этом году исполняется 30 лет. В моей биографии это самые важные точки силы и вдохновения, но главное, что их объединяет – это химия, поскольку в науке о материалах все начинается именно с химика, который преследует цель сделать что-то интересное, доброе и вечное.

– Евгений Алексеевич, насколько я знаю, вы и ваши коллеги активно занимаетесь материалами, которые связаны с человеческим здоровьем, тераностикой. Каким образом вы пришли в эту область химии?

– Путь был непростой. Это очень специальная область, хотя и очень востребованная, но, возможно, еще и не самая устоявшаяся. Изначально я был чистый химик-неорганик, который занимался различными перспективными материалами со структурой перовскита. Сейчас я ими тоже продолжаю заниматься, но то, о чем вы сказали, относится, в основном, к сотрудничеству с самыми разными интересными людьми – сподвижниками как внутри университета, так и в нашем родном Институте общей и неорганической химии, который теснейшим образом связан и с химическим факультетом, и с факультетом наук о материалах МГУ.

– Где мы сейчас и находимся.

– Да, мы сейчас находимся в современной лаборатории этого института. Тераностика, о которой вы сказали, — это междисциплинарная область химии, наук о материалах, биологии и медицины, которая разрабатывает и внедряет материалы для терапии и диагностики человеческого организма. Здесь есть очень важный пункт, который связан с другой научной областью, а именно с нанотехнологиями и с наноматериалами. Могу сказать, что мы в этой области с коллегами, скорее, занимаемся по факту практическими приложениями, некоторыми классами наноматериалов для биологии и медицины.

В лаборатории, которая была создана недавно в рамках нацпроекта «Наука» в ИОНХе, как раз по тераностике работали и наши молодые сотрудники. И это та красивая и перспективная область, где мы фундаментально и глубоко пересекаемся.

– Что это за нанобиоматериалы, которые получаются в результате такой работы?

– Химия часто позволяет нам делать частицы, ассоциаты, различные композитные материалы, состоящие из нескольких составляющих или просто «составных» частиц. Они полезны тем, что химик, как творец и исследователь-практик, который занимается созданием материалов «с нуля», способен придать им те или иные физические или функциональные характеристики за счет продуманного дизайна таких частиц, которые иногда называются «частицами Януса».

Если попытаться понять, как полифункциональные частицы можно использовать в биологии и медицине, то здесь, пожалуй, следует вспомнить про два уникальных металла – золото и серебро. Люди всегда считали, что золото – порочный, «алчный» металл, который страшно портит человеческую натуру («люди гибнут за металл»)/ Владимир Ильич Ленин предлагал делать унитазы из золота, но это простительное утверждение, потому что как вождь и гуманитарий не обязан и не мог знать будущих достижений современной микроэлектроники, а тем более — тераностики.

Серебро, с помощью которого в легендах и сказках боролись против вампиров, может действительно очищать воду, предотвращая размножение некоторых болезнетворных бактерий. Однако для биологии и медицины сейчас наиболее важно, что золото и серебро – химически и биологически достаточно инертные металлы, которые позволяют создавать стабильные наночастицы заданного размера и формы, а именно они оказываются крайне востребоваными для современных оптических методов анализа с рекордной чувствительностью, способных обнаружить даже одиночные молекулы.

Если мы как химики посмотрим, что такое металл, то обнаружим, что это на самом деле очень простая вещь, по крайне мере, если не вдаваться в важные подробности. У нас есть такие атомы из Периодической таблицы, которые любят отдавать электроны, обычно это металлы и есть. Если вы возьмете натрий, например, то он отдает электрон, и получается катион.

Почему любой металл проводит? Потому что у него есть кристаллическая решетка, в узлах которой находят катионы, а электроны они с внешней оболочки с удовольствием отдали, в результате чего получился электронный газ. И этот коллектив обобществленных электронов выступает в качестве аниона, который за счет электростатического взаимодействия с катионами металла в узлах решетки делает ее прочной, это и называется металлической связью в химии.

При этом металл металлу рознь. Если вы при этом возьмете натрий и кинете его в лужу, он взорвется через какое-то время. А вот если возьмете золото, то оно будет в слитках существовать в природе долго, практически вечно. Стоит вам его измельчить до очень небольших размеров, до наноразмеров, вы получите частички, которые по-прежнему остаются металлами. И когда видимый свет на них падает, то он начинает активно взаимодействовать с наночастицами. Свет – набор электромагнитных волн, у которых есть электрическая и магнитная составляющие.

Поскольку электроны – это чистый заряд, они активно взаимодействуют с электрической составляющей. Поэтому получается, что когда вы сделали маленькую частицу, у вас электромагнитная волна может смешать электронный газ немного от узлов решетки, от этих самых металлических катионов. В этом размер и форма наночастицы предопределяет характеристики стоячих волн колебаний электронного газа, которые возникают в наночастице.

Это физика и «размерные эффекты», а прагматическая вещь состоит в том, что вы получаете маленький дипольчик, около которого возникает большая напряженность электромагнитного поля. И это имеет свои последствия. Когда какая-то молекула, органическая или биоорганическая, подходит близко к поверхности такой частицы, она начинает активно поляризоваться. И последствия такой вынужденной поляризации и возвращения из виртуального в основное состояние можно увидеть с помощью одного из видов колебательной спектроскопии – спектроскопии комбинационного рассеяния в виде уникального, усиленного в миллионы и даже миллиарды раз по интенсивности спектра молекулы. Тогда вы получите надежную информацию не только о том, что у вас есть эта молекула, но еще и увидите, в каком она состоянии, получите ее своеобразный спектральный «отпечаток пальца».

Такие частицы можно вводить в живую ткань, а отдельные клетки или даже их органеллы в буферном растворе можно приводить в контакт со специальными «чипами» с наночастицами или наноструктурированными поверхностями, тогда получится записать характеристические спектры без разрушения живой материи, то есть неинвазивно. Этот знаменитый метод известен в англоязычной литературе как SERS (surface enhanced Raman spectroscopy), у нас его часто называют спектроскопией гигантского комбинационного рассеяния (ГКР).

– То есть в присутствии наночастиц это вещество работает по-другому?

– Оно работает так же, но просто наночастицы – это своеобразные «антенны», которые эффективно улавливают электромагнитные излучения в определенном диапазоне. Это называется плазмонным резонансом. Плазмоны – это колебания электронного газа, квазичастицы. Усиление в миллиард или хотя бы в миллион раз позволяет видеть очень разбавленные концентрации. Именно так мы изучали внутренность эритроцитов через их стенку, наблюдали, что внутри происходит, вместе с коллегами с кафедры биофизики биологического факультета МГУ.

– То есть проводили диагностику крови?

– Мы видим, что творится в нескольких клетках крови. Так мы могли записывать спектры, которые показывали состояние молекул гемопорфирина внутри эритроцитов, прямо на внутренней стенке мембраны, не разрушая клетку, неинвазивно, смогли записать состояние этих важных биологических молекул.

– Как выглядит этот эксперимент?

– В типичном эксперименте вы берете специально полученный материал, у нас это были, в частности, подложки – небольшие стеклянные платформы, на которых было нанесено наноструктурированное покрытие (его впервые разработали в рамках кандидатской диссертации еще в 2012 году на ФНМ МГУ). Потом на это покрытие помещался буфер, где плавали разбавленные клетки. Когда они оседали на подложку, возникал четкий сигнал. Так по нескольким клеткам мы могли судить, что с ними происходит. Однако еще более интересные эксперименты, которые мы делали по такой диагностике, мы провели в рамках совместных работ с кафедрой биофизики биофака МГУ, используя интактные, «дышащие», живые митохондрии. Митохондрии – это органеллы, которые вырабатывают АТФ и, пожалуй, играют самую важную роль в организме, являясь его основными энергетическими фабриками.

Когда я рассказываю об этой необычной области исследований школьникам, то иногда показываю картинку с мастером Йода. Он – великий джедай, обычно с лазерным мечом бегает. Откуда у него столько энергии? От мидихлориан, которые дают ему силу. На самом деле, по одной из версий, мидихлориане, которые были в фантастическом фильме, изначально по названию происходят именно от митохондрий. При этом митохондрии реально производят универсальное топливо АТФ в организме, а мидихлориане существуют только в воображении режиссера, но тем не менее.

Таким образом, с использованием наночастиц вы можете проводить уникальный высокочувствительный анализ без разрушения органелл или клеток. Конечно, для него важной остается статистика, однако можно и по одной-двум клеткам сделать предварительный вывод о состоянии организма, когда это возможно. Так, наши коллеги - биофизики на чистых, правильных мышах и специальных их группах с ожирением, с гипертонией, с сердечными заболеваниями, смотрели, чем отличается их кровь. А она отличается. И поэтому действительно по нескольким клеткам крови можно судить, какое заболевание, возможно, есть у крысы. А потенциально такой подход применим и для нас с вами.

– Это мы говорим о той части работы, которая касается диагностики. Что вы можете предложить в направлении терапии?

– Мы занимались другими частицами, по которым было защищено несколько диссертаций в МГУ, в том числе совместно с ИОНХ РАН. Это, например, такие тривиальные частицы, как различные оксиды железа. Мы занимались гамма модификацией оксида железа (III), гидратированными оксидами и т.д.

Чем они хороши? Железо токсично для организма, несмотря на то, что обычно считают наоборот. Оно просто правильно депонируется организмом. Есть ферритины, разные белки, разные депо железа, в которые мы умеем помещать избыток железа.

Поэтому, когда мы контактируем с оксидом железа, он не оказывает пагубного воздействия на наш организм. Что мы можем сделать с такими частицами? Если говорить про диагностику, то это контрастирование. Когда проводят исследования человеческого организма или его отдельных органов с помощью томографов, то видят визуализацию поведения протонов в магнитном поле, как они возбуждаются и релаксируют на ядерном уровне.

Если вы доставите в анализируемую область магнитные частицы, то получите более четкое изображение этого органа. Обычно используют контрасты на основе гадолиния и его производных, это типичный препарат для контрастов в томографии, однако железо в виде оксида дешевле, и уже существует много работ, где показано, что его наночастицы очень неплохо работают. Соответственно, мы тоже пытались провести на мышах эксперименты с химически модифицированными наночастицами железа, хотели, чтобы они проникли через гематоэнцефалический барьер, однако они попали в селезенку, и селезенка крысы была отконтрастирована просто замечательно.

Одновременно эти частицы обладают возможностью разогреваться, если на них воздействует переменное магнитное поле. Со студентами я эту задачу разбираю с точки зрения первого закона термодинамики. Когда вы включаете переменное магнитное поле, начинается перемагничивание и тепловые потери. Если при этом у вас не происходит рассеивания тепловой энергии, то все происходит быстро, система может считаться квазиадиабатической, эта область нагревается.

Такой эффект называется гипертермией и уже экспериментально используется в медицине для ряда онкологических больных. Таким образом, один и тот же материал можно использовать и для контрастирования, и для того, чтобы с помощью гипертермии, скажем, подавить развитие каких-то онкологических заболеваний, то есть он является «тераностическим» материалом, поскольку само название – это производное двух слов, «терапии» и «диагностики».

– А что это за частицы Януса, которыми вы занимаетесь?

– Это тоже весьма любопытный класс материалов, когда в рамках одной частицы есть каким-то образом сшитые, скомпонованные составляющие, блоки с разной химической и физической природой.

То же серебро, например, и оксид железа – это разные по составу и свойствам материалы. Если вы комбинируете в рамках одной микрочастицы и то, и другое, вы получаете частицу Януса, которая может быть дальнейшим образом модифицирована. Такие частицы можно использовать и для диагностики, и для терапии. То есть это и есть классические тераностические частицы.

– Как вы думаете, удастся ли все это довести в ближайшее время до практического применения? Внедрить в том же медицинском центре МГУ?

– Если говорить про использование благородных металлов для гигантского комбинационного рассеяния, это крайне востребованная область, которая сейчас практически очень хорошо развита. Это и маркеры нефтепродуктов, которые мы с кафедрой аналитической химии исследуем, и фармацевтика, и много чего еще. В мире, наверное, есть тысячи групп, которые этим занимаются, и очень многие компании, которые производят спектрометры комбинационного рассеивания, иногда производят и подложки для гигантского комбинационного рассеивания.

Что касается оксида железа, ситуация несколько хуже. Когда-то был большой ажиотаж по поводу того, что нанохимия позволит развиться отдельной области – наномедицине. Но в наномедицину я уже давно не верю, это, скорее, осталось громким названием, но в ряде стран можно увидеть, что тот же оксид железа используется для гипертермии.

– Евгений Алексеевич, как вы думаете, в чем уникальность именно ваших исследований?

– Эта тематика у нас идёт, пожалуй, еще от академиков Валерия Алексеевича Легасова и Юрия Дмитриевича Третьякова (академику Ю.Д. Третьякову в этом году исполнилось бы 90 лет), которые ввели и использовали терминологию «реальная структура твердого тела». А реальная структура твердого тела – это иерархия структурных уровней, в том числе и наноуровень, каждый из которых построен по-своему, от атомов до того, что вы держите в руках. И когда эта общая «философия исследований» соотносится к разным материалам, получается область, которая неизменно интересует меня и многих моих коллег.

Если говорить про ваш вопрос, в чем уникальность исследований – эта уникальность, как ни странно, в тривиальности. Главное, что мы должны придумать в современной науке – это как получить нужные материалы. Есть, скажем, «мертвые», вечно неизменные состояния вещества, которые получаются так, как задает им природа, их исследует термодинамика.

Когда вы получаете функциональные материалы и наноматериалы, это всегда соответствует метастабильному состоянию системы. И таких состояний может быть много. Поэтому в зависимости от способа вы получаете разные состояния с разными функциональными свойствами.

Ученик академика Ю.Д. Третьякова член – корр. РАН Николай Николаевич Олейников называл это явление «топохимической памятью». И этот эффект как нельзя более ярко проявляется в области дизайна наноструктурированных материалов для спектроскопии ГКР, поскольку только создание целой гаммы наноматериалов с контролируемой структурой предопределяет, насколько метод ГКР будет работать.

– Но почему вы сказали «тривиальность»?

– Это общий философский и поэтому уже ставший «тривиальным» принцип, который следует напрмую из того, что такое материал. Я упоминал вначале, что у меня было две большие области исследований, первая – это перовскиты, сверхпроводники, манганиты с колоссальным сопротивлением, сейчас и гибридные материалы для солнечной энергетики. А вторая область – благородные металлы в виде наночастиц, композитов. Мы чего только не делали на ФНМ МГУ. И нити, и пластинки, и кубики, и октаэдры, и пористые наночастицы, и нанесенные в виде слоев… Там были буквально десятки разных вариантов материалов, и у всех были ожидаемо разные свойства. Очень богатая, красивая во всех смыслах «химическая кухня» наноматериалов.

И нужно в этом пересечении компетенций химика и материаловеда выбрать такой материал, который был бы оптимален для конкретного практического применения. Когда идет рассказ о чем-то полезном, обычно говорят, что химики получили что-то, что будет полезно там-то. А сейчас идеология другая: есть область, для которой нужны конкретные материалы, поэтому химик должен раскрутить цепочку обратно –  придумать способ, как получить то, что нужно для уже известного востребованного практического применения. Этой раскруткой мы занимаемся довольно-таки давно, примерно с 2012-го года.

Причем, если объект исследований «живой» – это одно, это многое меняет. В первую очередь, создаваемый материал не должен разрушать живое, хотя, на мой взгляд, напротив, живое часто разрушает неорганику. Соответственно, когда в этой перспективной области что-то ищешь, то это всегда, как говорил поэт В.В. Маяковский, граммы радия на тонны руды. Именно в этом кажущаяся тривиальность и рутинность. Но результат всегда многократно оправдывает ожидания, требуя глубоких химических и материаловедческих знаний, опыта, интуиции, озарения.