Ученые использовали компьютерное моделирование для создания нового белка, способного бороться с раком без опасных побочных эффектов, - пишет sciencemag.org со ссылкой на Nature.
Для пациентов с агрессивным раком почек и кожи иммуностимулирующий белок, называемый интерлейкином-2 (ИЛ-2), может быть спасительным. Но доза, при которой он эффективно борется с раком, также может вызывать опасные для жизни побочные эффекты. Теперь ученые с помощью компьютерного моделирования создали белок, который имитирует иммуностимулирующие способности IL-2, избегая при этом его опасных последствий. Пока белок был протестирован только на животных, но вскоре он может быть проверен на людях.
IL-2 играет ключевую роль в управлении иммунным ответом организма на внешние воздействия. Этот белок, как и другие цитокины, к группе которых он относится, усиливает активность лейкоцитов, известных как Т-лимфоциты, одновременно связываясь с их рецепторами IL-2β и IL-2γ. В клетках, где присутствует рецептор третьего типа, IL-2α, IL-2 связывается вместе со всеми тремя. В других лейкоцитах это ослабляет иммунный ответ организма. Также может происходить в клетках кровеносных сосудов, вызывая их разрывы, что потенциально смертельно опасно.
«В течение 30 лет люди пытались изменить IL-2, чтобы сделать его более безопасным и эффективным», - говорит Даниэль Адриано Сильва Мансано, биохимик из Университета Вашингтона в Сиэтле и первый автор нового исследования. Но IL-2 нестабилен и перестает работать, когда теряет свою нормальную трехмерную форму, и многие изменения еще больше дестабилизируют структуру, по словам Сильва Мансано.
Чтобы добиться большего и создать новый безопасный IL-2, Сильва Мансано объединился с директором лаборатории Дэвидом Бейкером – разработчиком белков в Университете Вашингтона - и коллегами в США, Португалии, Испании и Великобритании. Они начали с изучения атомных карт взаимодействия IL-2 с желаемыми β- и γ-рецепторами, а также с нежелательным α-рецептором. IL-2 представляет собой одну длинную цепочку аминокислот. При складывании в активную трехмерную форму, он образует четыре сегмента, которые скручиваются в так называемые альфа-спирали, которые удерживаются вместе серией петель, связывая их вместе в пучок. В нижней части этого пучка спиралей находятся два места, которые связываются с β- и γ-рецепторами. Между тем, части одной из спиралей и двух петель в верхней части белка связываются с α-рецепторами.
Бейкер, Сильва и их коллеги запрограммировали программное обеспечение под названием «Розетта» для конструирования белка на поддержание необходимых взаимодействий с β- и γ-рецепторами, но исключение связей с α-рецепторами. Розетта произвела 40 вариантов. Проанализировав их, команда синтезировала и проверила 22, повысив стабильность созданного белка и его эффективность при связывании желаемых рецепторов.
Наконец, исследователи остановились на версии, которую назвали Neo-2/15: она разделяет только 14% своей аминокислотной последовательности с IL-2. Лабораторные исследования показали, что он тесно связан с β- и γ-рецепторами, но не с α-рецепторами. В модели рака толстой кишки и меланомы у мышей соединение уменьшало побочные эффекты, связанные с α-рецепторами, сильно сдерживало рост опухоли и даже устраняло опухоли у части животных. Обычные IL-2, которые давали другим мышам, не выполняли последнюю функцию.
«Примененный подход был блестящим», - говорит Джеймс Олсон - клинический онколог из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле, который не был связан с работой. По словам Олсона, Neo-2/15 может позволить врачам предоставлять пациентам лечение в большем объеме и на более длительные периоды, чтобы помочь иммунной системе избавиться от рака. Он также может оказаться полезным в сочетании с одобренными иммунотерапевтическими препаратами, называемыми ингибиторами контрольных точек иммунитета, которые блокируют скрытие опухолей от иммунной системы.
Университет Вашингтона лицензировал Neo-2/15 для стартапа в Сиэтле под названием Neoleukin Therapeutics, который работает над тем, чтобы довести препарат до клинических испытаний. Исследователи в компании изучают, как антитела могут воздействовать на белок в опухолях, а не на нормальные клетки, чтобы не вызывать аутоиммунный ответ, - объяснил Сильва Мансано, который планирует присоединиться к компании в качестве руководителя исследований. Бейкер добавляет, что подобный подход выборочного поиска определенных рецепторов может оказаться полезным для усиления иммунных ответов против других типов рака, а также для ослабления иммунных реакций на аутоиммунные заболевания.
[Фото: sciencemag.org, Alexander Traksel (ru.123rf.com)]
