Всеволод Иванович Киселев, доктор биологических наук, профессор, член- корреспондент РАН, заместитель директора Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ НМИЦ «Акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова», дважды лауреат премии Правительства РФ, много лет занимается созданием лекарственных препаратов, действующих на молекулярные механизмы клеточного деления. Это принципиально новые, или, как сейчас говорят, инновационные препараты, которые способны воздействовать на первопричину болезни, не только останавливая ее развитие, но и поворачивая этот процесс вспять. О том, как этого удается достичь, — наш разговор.
- Всеволод Иванович, с чего для вас началось создание лекарственных препаратов?
- В Институте молекулярной медицины я много лет занимался фундаментальной наукой. Когда погружаешься в механизм патологического явления, невольно рождается стремление создать нечто, что опережало бы современные стандарты и было бы более эффективно. То, чем мы лечим сегодня самые разные болезни, появилось не менее 30 лет назад. И это при том что за эти годы накоплен невероятный объем знаний, который очень часто переворачивает наше представление о болезни. Но практическая медицина использует тот инструментарий, который вышел на рынок десятилетия назад. За этим отставанием стоят низкая эффективность препаратов, не очень современные стандарты лечения, и все это представляет собой некую пропасть.
- Которую вы решили преодолеть?
- Не только я. Лет 10-15 назад была создана целая индустрия — трансляционная медицина, цель которой— оптимизировать механизмы максимально быстрого перехода фундаментальных знаний в практическую плоскость. К сожалению, все это сопровождается безумными расходами, противодействием крупных фармкомпаний, консервативностью самого здравоохранения, ригидностью врачей, которые отталкиваются от собственного образовательного статуса и не всегда готовы воспринимать новое. Это большая проблема, которую сегодня осознали во многих странах. У нас с этим, к сожалению, пока не очень хорошо.
- Прочла в одном из ваших интервью фразу: у нас много хороших идей, но нет технологического мышления.
- Новые решения — это производное того бульона, в котором варится все: идеи, возможность их реализации, доступность технологий для апробации и т.д. При советской власти такая инфраструктура существовала, но сейчас ее нет. Есть несколько фармкомпаний, которые прогрессивно работают. Большей частью они отталкиваются от решений, найденных на Западе.
- Пожалуй, самой знаменитой вашей разработкой на сегодня стал Диаскинтест, значительно более эффективный аналог реакции Манту. Как появилась эта разработка?
- У нас был небольшой грант, посвященный поискам маркеров так называемых латентных форм туберкулеза. Это была чисто фундаментальная задача. Но погрузившись в проблему туберкулеза, я невольно обратил внимание на несколько парадоксов, которые прижились в практической фтизиатрии. В частности, речь идет о широком использовании пробы Манту (туберкулиновой пробы) для диагностики туберкулезного процесса. С этой проблемой соприкасалась вся страна на чисто бытовом уровне. На разных стадиях взросления нам ставили реакцию Манту, и каждый раз в большом проценте случаев это сопровождалось ложноположительными реакциями. Я и на себе это испытал, когда мама водила меня по тубдиспансерам и у нас в семье была по этому поводу паника.
- У меня такое случилось с младшим ребенком, и тоже было, мягко говоря, не по себе.
- И это понятно: ведь, с одной стороны, есть положительная реакция, которая свидетельствует о наличии туберкулезного процесса, а с другой стороны, параллельные исследования— например, флюорография — отменяли этот диагноз. Это была чрезвычайно сложная проблема для отечественной фтизиатрии. Потому что есть тест, который как бы указывает на заболеваемость, но врач должен это подтвердить либо опровергнуть. За положительной реакцией Манту следовало множество различных манипуляций и процедур. Это означало серьезные экономические расходы. Людей подвергали антибактериальной терапии, и это стало одной из причин распространенности сегодня полирезистентных микобактерий. Необоснованная противотуберкулезная терапия дала массу негативных последствий, которые мы имеем сегодня. При этом мы понимаем, что большая часть детей, которые ходили по противотуберкулезным диспансерам и подвергались различным исследованиям и лечению, не имели для этого никаких оснований. Этот парадокс был очевиден для большинства специалистов, новее смирились с тем, что другого решения все равно нет.
Парадокс состоит в том. что Россия относится к странам, где принято БЦЖ-вакцинирование Бродильном доме. То есть мы знаем, что БЦЖ-вакцина разработана на основе микобактерий Bouts, которые имеют огромное количество перекрестных антигенов с микобактерий, выступающих причиной развития туберкулезного процесса. И в чисто теоретическом смысле положительная реакция Манту - это свидетельство либо туберкулезного процесса, либо просто хорошего поствакцинального иммунитета.
- Но как разграничить эти два состояния? Ведь одно должно вызывать позитивные эмоции, а другое — наоборот.
- Именно по этой причине врачи пребывали в недоумении, и этот парадокс существовал в России десятилетиями. При этом теоретически было понятно: для того чтобы отделить поствакцинальный иммунитет от туберкулезного процесса, нужно Манту поменять на некий тест, содержащий антигены, которые отсутствуют в микобактериях Bouts (то есть в вакцине БЦЖ) и присутствуют в микобактериях, вызывающих туберкулез.
Довольно простая задача была долгое время нереализуема, поскольку озвучить такой подход просто, а найти соответствующие антигены — нет. К тому моменту, когда мы соприкоснулись с проблемой, были закончены программы по исследованию генома самых разных видов микобактерий, и простой сравнительный анализ микобактерий Bovis и Tuberculosis показал, что есть отдельные сегменты генома, которые присутствуют в одном и отсутствуют в другом. То есть задача сводилась к чисто техническому исполнению, когда белки, содержащиеся в микобактериях туберкулеза. необходимо было положить в основу нового препарата. И тогда положительная реакция могла бы означать только одно — наличие туберкулезного процесса. Таким образом мы могли уйти от двусмысленной ситуации, которая создавала невероятное количество коллизий.
- Каким образом вам это удалось?
- Методами генной инженерии мы извлекли эти белки, сделали конструкцию из двух белков, что позволило нам сконцентрировать в одной молекуле сразу несколько антигенных детерминант, чтобы иммунологическая реакция в виде вну- трикожной пробы имела отчетливый визуальный характер. Мы решили не отходить от практики, которая была использована при применении Манту — то есть это тоже внутрикожное введение антигенов. Только в этой пробе теперь присутствуют два белка, которые есть во всех штаммах микобактерий, развивающих туберкулез, и отсутствуют в штаммах вакцины БЦЖ. Был еще ряд технических решений, которые позволили существенно оптимизировать технологию выделения и получения гибридных белков, что помогло добиться высокой чувствительности и специфичности при использовании нового препарата. Затем началась проверка на стандартных моделях— на морских свинках, которые инфицировались микобактериями обоих типов, и уже тогда стало ясно, что наше предположение о возможности дифференцировать болезнь и поствакцинальную реакцию нашло хорошее подтверждение.
Уникальность этой работы состоит еще и в том. что мы практически за три с половиной — четыре года от первых лабораторных экспериментов дошли до завершения клинических исследований. Это невероятная скорость. Но это пример того, как консолидация людей разных специальностей, объединенных одной идеей и имеющих достаточное финансирование, может достаточно быстро пройти путь, который обычно занимает десятилетия.
- С внедрением препарата все было не очень просто. Но сегодня это позади. Диаскинтест доказал свою высокую эффективность. Может быть, Манту вообще больше не нужна?
- Да, все это было. Что касается Манту, то я полагаю. что ее можно сохранить, и не только для истории. Эта реакция отвечает на важный вопрос: есть ли поствакцинальный иммунитет. Мы в этом убедились. проведя масштабные исследования на сотнях людей. Смысл таких исследований в том. что вы можете одновременно на обеих руках поставить оба теста. Скажем, на правую — Диаскинтест. а на левую— Манту. Качество такой диагностики легко проверить на практике. Это убедило нас в том, что в 98% случаев наличие туберкулезного процесса подтверждается Диаскинтестом. а позитивная проба Манту примерно в половине случаев не подтверждается другими клиническими методами исследования. Однако Манту сохраняет свое значение при оценке поствакцинального иммунитета. Положительная реакция может означать наличие надежной иммунной защиты конкретного человека. Чувствительность у Манту довольно высокая. но специфичность — на уровне 50%. Это все равно что подбрасывать монетку и гадать, есть туберкулез или нет. Чувствительность же Диаскинте- ста— около 95%, специфичность — 98%. Это практически идеальные параметры для любого диагностического препарата.
- А что в этом плане происходит в мире?
- Если посмотреть на мировые исследования, то мы сейчас довольно сильно опередили лидера диагностики туберкулеза— датский институт вакцинологии, который только вступает в третью фазу клинических исследований, идя за нами с опозданием в пять лет.
- Если все так хорошо, что же мешает нам победить туберкулез, который и сегодня остается важной социальной и общественной проблемой?
- Дело в том. что мы до сих пор не очень хорошо понимаем туберкулез как явление. Одно время нам казалось, что мы близки к победе, но в 1990-е гг. система контроля над распространением микобактерий была практически разрушена, и резкий всплеск заболеваемости подтверждает, что ситуация требует непрерывного мониторинга. В последние годы мы наблюдаем случаи заболеваемости среди групп людей из весьма благополучной социальной категории. Это говорит о том, что мы не очень хорошо знаем, как распространяются микобактерии. Мы плохо понимаем такое явление, как латентный туберкулез. Многие из нас могут быть носителями микобактерий, и что-то запускает процессы, которые приводят к болезни.
- Может быть, стоит внедрять Диаскинтест более широко?
- Он внедрен повсеместно. Другое дело, что на это ушло пять-семь лет, и вы правы, что было невероятное сопротивление, которое никакой здравой аргументации под собой не имело. С одной стороны, это косность и консерватизм нашей медицины и фтизиатрии в частности. С другой стороны, я вижу нападки на лидеров нашей фтизиатрии, которые отстаивают Диаскинтест.
Появляются какие-то компрометирующие статьи. Тут надо учитывать, что Диаскинтест безусловно сократил объемы закупок пробы Манту. За этим стоят чьи-то финансовые интересы.
Однако внедрение результатов наших лабораторных исследований в практику состоялось, во многом благодаря счастливому стечению обстоятельств. М.И. Перельман, который был тогда главным фтизиатром Минздрава, выдающаяся личность, тяготеющая к любым современным решениям, очень сильно нас поддержал. Что касается практического внедрения Диаскинтеста. мы во многом обязаны В. А. Аксеновой. В то время компания «Фармстандарт» расположилась на территории Московской медицинской академии, где организовала пилотную лабораторию для разного рода исследований, и мы все пришли к выводу, что это проект, который надо двигать молниеносно. И ни на одном из этапов его продвижения мы не испытывали проблем. Довольно быстро мы вышли на производственный уровень и построили большое современное предприятие «Генериум» во Владимирской области.
- Слышали, что изначально вы даже хотели назвать свой препарат первыми буквами фамилий его разработчиков: Перельман — Пальцев — Киселев, ППК. Это правда?
- Да, была идея увековечить себя в названии препарата. Манту и Пирке ведь не постеснялись это сделать. Но, как я ни фантазировал на эту тему, получались какие-то неблагозвучные сочетания. Так появился Диаскинтест. что означает «диагностический кожный тест» (от dia— «диагностика» и skin— «кожа»). Важно ведь, чтобы название препарата понимали все, в том числе наши зарубежные коллеги, поскольку у нас есть амбиции, что препарат выйдет за пределы Российской Федерации.
- Всеволод Иванович, какие новые разработки у вас появились за последние годы?
- В связи с различными событиями я ушел из Института молекулярной медицины Московской медицинской академии, и мы организовали компанию. которая начала с диагностики и попыток создания препаратов для лечения так называемых пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы. Это то. что принято называть предраками, и некоторые из этих заболеваний действительно создают высокий риск малигнизации, некоторые остаются доброкачественными, однако это заболевания достаточно тяжелые. Речь идет о гиперплазии эндометрия, цервикальной дисплазии, ассоциированной с ВПЧ, представляющим собой предрак шейки матки, гиперпластических процессах в молочной железе, миоме, аденомио- зе, то есть заболеваниях, в основе которых лежит нарушение клеточного цикла. Клетка утрачивает контроль над интенсивностью деления, что приводит к развитию названных патологий.
- Почему вы занялись именно женской репродуктивной системой, а, например, не мужской?
- Тут есть элемент случайности. Но когда мы получили первые результаты по применению дольных производных в качестве лекарственных препаратов. то оказалось, что их можно использовать как при миоме, так и гиперплазии предстательной железы. Будем надеяться, разработками заинтересуются и урологи.
- С момента появления идеи прошло десять лет. Что удалось сделать?
- За это время мы определись с патологиями, в отношении которых смогли сформулировать свое видение возможных решений. Это ранний рак, или предрак, молочной железы как самый распространенный вид рака женской репродуктивной системы, и рак шейки матки. Сейчас я могу с удовлетворением сказать, что у нас есть лекарственное средство «Индинол Форто», которое в качестве показаний имеет гиперпластические процессы в молочной железе. Их с полным основанием можно отнести к предраковым состояниям. На стадии гиперплазии этот процесс очень хорошо регулируется, и его можно не просто законсервировать продолжительным приемом препарата, но и обратить вспять.
Мы периодически слышим об очередном прорыве в онкологии, но практика показывает, что за последние 20 лет во всем мире происходит рост заболеваемости и смертности. Хотя научные и финансовые ресурсы в эту сферу медицинской деятельности вовлечены колоссальные.
Проблема в том, что классическая онкология работает с клиническими проявлениями рака. А это чаще всего явления уже запущенные, и все усилия современной онкологии обычно имеют паллиативный характер. При идеальном исполнении современных стандартов мы можем отвоевать у смерти несколько лет. Но радикально решить эту проблему не удается, и весь мир это уже осознал. При этом он продолжает жить по стандартам и парадигмам. сформулированным лет 30 назад. Я люблю цитировать нашего выдающегося онколога академика Н.Н. Петрова, который еще в 1947 г. писал: «Мы знаем уже так много о причинах рака, что не только возможно, но и совершенно необходимо поставить противораковую борьбу на рельсы профилактики». Сейчас мы действительно знаем очень много. Надо менять парадигму — уходить на ранние стадии злокачественного процесса.
- Итак, для молочной железы это гиперпластические процессы...
- ...а для рака шейки матки — ВПЧ высокого риска, и здесь мы уже зарегистрировали препарат, который в апреле-мае появится на фармрынке. Это лекарственное средство под названием «Цер- викон», которое дало нам возможность вмешиваться в злокачественный процесс на его первой стадии — цервикальной дисплазии, и у нас очень хорошие результаты по полной регрессии этих процессов. Это значит, что при правильной тактике обследования мы впервые в мире имеем возможность лекарственной коррекции ранних форм рака молочной железы и предрака шейки матки.
Но тут открылась еще одна сторона вопроса, о которой мы даже не мечтали. Оказалось, что канцерогенез — это перепрограммирование нормальной клетки и обретение нового генетического кода, который вынуждает клетку подчиняться этой новой зловещей генетической программе, подталкивающей нормальную клетку к злокачественному росту. Так вот, само явление перепрограммирования имеет не характер классической генетики, а эпигенетический характер, или характер прижизненной генетики. Это явление было описано на биологических моделях довольно давно, но свое практическое значение, которое в принципе переворачивает наши представление обо всех хронических заболеваниях. приобретает только сейчас.
- Что такое прижизненная генетика?
- Клетка обладает специальным ферментативным аппаратом, который принимает самые разные патологические сигналы — от стресса и до нарушений питания или вредных привычек. Так вот. оказывается, ферментативная система — это такой сенсор, который реагирует на любые отклонения в микро- и макроокружении. Эти две ферментативные системы могут изменить генетическую программу до неузнаваемости. И если вы сейчас войдете в интернет и наберете «эпигенетика и болезни человека», то увидите тысячи, если не сотни тысяч публикаций, которые описывают это явление с самых разных сторон. Но суть его состоит в следующем: окружающая среда агрессивна, и она может провоцировать какие-то заболевания, но раньше мы не понимали механизма этой трансляции, не знали, как передается этот вредоносный сигнал, который внедряется в геном человека и радикально меняет его генетическую программу. Следовательно, мы не могли предпринять усилий для того, чтобы мониторировать этот процесс, а тем более думать о лекарственных препаратах, которые тормозят его на стадиях активации эпигенетических изменений.
- А теперь?
- А теперь мы все это понимаем. И знаем, что все удивительные вещества, с которыми мы работаем как фармкомпания, относятся к эпигенетическому ряду. Но самое интересное даже не в этом. Классическая генетика описывает влияние наследственности на развитие тех или иных патологических процессов. Эти мутации необратимы. Они не подвергаются коррекции. А вот все эпигенетические изменения обратимы. Это означает, что клетка, накопившая критическую массу эпигенетических изменений и вставшая на путь злокачественной трансформации, может стать мишенью для лекарственной коррекции, которая позволит не только остановить злокачественный процесс, но даже обратить его вспять. Ведь подвергая клетку или ткань воздействию препаратов эпигенетического ряда, вы постепенно возвращаете ей здоровый генетический код.
- Обратимость эпигенетических изменений открывает огромные возможности в профилактике самых разных заболеваний, далеко не только рака?
- Конечно. Оказалось, что эпигенетика лежит в основе болезни Альцгеймера, практически всех тяжелых аутоиммунных патологий— например, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, диабета второго типа. Мы регистрируем клинические проявления патологии только в том случае, когда сумма эпигенетических изменений в органе или ткани превысила допустимый уровень, и тогда начинается стадия клинической манифестации. Но сегодня появились маркеры, которые позволяют ловить эти явления на молекулярном уровне задолго до клинических проявлений и предпринимать усилия по их лекарственной коррекции, чтобы вернуть исходную генетическую программу.
- Удается ли вам это сделать?
- Да. Под руководством академиков Г.Т. Сухих и Л.А. Ашрафяна недавно завершена работа по раку яичников, где помимо всех современных стандартов была добавлена эпигенетическая терапия. Оказалось, такой подход предотвращает развитие лекарственной резистентности при назначении химиопрепаратов, поскольку это явление также имеет эпигенетическую природу. То есть агрессивное вмешательство в злокачественный рост с применением классических препаратов химиотерапии вызывает в опухоли невероятную реакцию и поиск новых эпигенетических сценариев. Поэтому необходима смена режимов и различных химиопрепаратов, чтобы обойти это явление.
Но самое главное — мы поняли природу явления, а значит, способность раковой клетки развить резистентность к тому или иному лекарственному препарату мы можем поставить под контроль, просто добавив к имеющейся терапии препараты эпигенетического ряда.
К слову сказать, у нас под наблюдением около 200 женщин с диагнозом «рак яичников», и если пятилетняя выживаемость при таком диагнозе в мире составляет 30-35%, то у нас в институте эта цифра составляет 72%. Становится очевидным, что надо подавлять в злокачественной опухоли ее невероятную способность к адаптации, в том числе к химиопрепаратам, через ингибирование эпигенетических механизмов.
Мы надеемся внедрить этот стандарт в практическое здравоохранение. В ближайшее время на базе нашего института появится отделение рака яичников, где впервые в мире этот стандарт будет широко применяться. Мы собираемся продемонстрировать уникальные возможности сочетания такого рода подходов, которые уже успешно реализуются в нашей клинической практике. ■
Беседовала Наталия Лескова
