Открытие ученых из США позволит работать над потенциальными лекарствами, предназначенными для блокирования GPR158, для лечения депрессии и тревожных состояний, сообщает пресс-служба института Скрипс Ресерч. Результаты работы опубликованы в журнале Science.
Исследователи использовали метод ультрахолодной электронной микроскопии одиноких частиц, или крио-ЭМ, чтобы определить атомную структуру рецептора с разрешением около одной трети миллиардной метра. Причем они рассмотрели структуру GPR158 как в его «спокойном состоянии», так и в условиях, когда он связан с группой белков, которые опосредуют его активность.
Несколько лет назад команда института Скрипс Ресерч обнаружила, что GPR158 присутствует в необычно высоких концентрациях в префронтальной коре людей, у которых на момент смерти было диагностировано большое депрессивное расстройство. Связь этого рецептора подтвердилась, когда ученые в лаборатории подвергли мышей хроническому стрессу. Они увидели, что уровень этого рецептора в префронтальной коре головного мозга мышей увеличился, что вызвало у грызунов депрессивное поведение. А блокировка GPR158 у мышей, находящихся в хроническом стрессе, сделала их устойчивыми к депрессии и последствиям стресса.
В отличие от большинства рецепторов его семейства, GPR158 существует в тесной связи с белковым комплексом, называемым сигнальным комплексом RGS, который действует как мощный тормоз клеточной передачи сигналов. Однако было неясно, почему GPR158 с ним связан.
В новом исследовании определение структуры рецептора показало, как работает GPR158. Во-первых, ученые обнаружили, что рецептор связывает комплекс RGS таким же образом, как многие рецепторы обычно задействуют свои обычные «передатчики». Это навело на мысль о том, что он использует белки RGS в качестве средства передачи своего сигнала. Во-вторых, структура показала, что рецептор существует в виде двух взаимосвязанных копий белков GPR158, стабилизированных фосфолипидами.
Современные методы лечения клинической депрессии воздействуют на другие известные рецепторы, включая моноамин, но не всегда хорошо работают для всех людей, и необходимы альтернативные варианты. Теперь рецептор GPR158 может стать еще одной мишенью в разработке терапевтических средств для борьбы с депрессией.
[Иллюстрация: MARTEMYANOV LAB, SCRIPPS RESEARCH FLORIDA]
