Группа исследователей из Финляндии выяснила, что клетки глиобластомы зависят от экспрессии гена, который продуцирует белок MDGI. «Выключение» функции этого гена с приводит к гибели опухолевых клеток. И в этом могут помочь антигистаминные препараты, сообщается на сайте Хельсинского университета. Результаты работы опубликованы в научном журнале EMBO Molecular Medicine.
Глиобластома – наиболее распространенный и наиболее опасный тип опухоли головного мозга у взрослых. Она с трудом поддается лечению: глиобластому нельзя полностью удалить хирургическим путем, поскольку опухолевые клетки способны проникать в ткани и распространяться по всему мозгу. Кроме того, клетки глиобластомы чрезвычайно устойчивы к существующей химиотерапии.
Долгое время ученые искали слабые места в клетках глиобластомы, на которые можно было бы обратить внимание при помощи эффективных методов лечения. Исследовательской группе во главе с профессором Пирджо Лаакконеном в Хельсинкском университете, по-видимому, удалось найти «ахиллесову пяту» опухоли головного мозга. Ученые обнаружили, что экспрессия небольшого белка (MDGI, или FABP3), связывающего жирные кислоты в клетках глиобластомы, повышает их способность проникать в ткани. Активация этого белка связана с процветанием опухоли. Если же, наоборот, «выключить» ген, который отвечает за белок MDGI, опухолевые клетки начнут погибать.
Эксперимент показал, что отсутствие MDGI вызывает нестабильность в мембранах лизосом, очищающих органеллы, обнаруженные в опухолевых клетках. Это, в свою очередь, приводит к утечке кислых и протеолитических ферментов (протеаз), содержащихся в лизосомах, в цитоплазму, вызывая гибель клеток. Протеазы – это ферменты, которые расщепляют пептидную связь между аминокислотами в белках.
Дальнейшие исследования механизма, приводящего к гибели клеток, показали, что «молчание» гена MDGI вызывает изменения в фосфолипидном составе лизосом в клетках глиобластомы. Транспортировка линолевой кислоты – вещества, который относится к незаменимым жирным кислотам, необходимым для нормальной жизнедеятельности, – внутрь клеток была нарушена, что привело к значительному изменению состава жирных кислот лизосомальной мембраны. Это изменение, по-видимому, увеличило проницаемость мембраны.
«Наше исследование показывает, что MDGI является ключевым фактором, регулирующим и поддерживающим структуру лизосомальной мембраны. Это первый ген, который регулирует стабильность мембраны», – говорит Лаакконен.
Самое интересное, что гибель клеток, вызванная утечкой в лизосомах клеток глиобластомы, может быть активирована с помощью лекарств, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер – физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой, который защищает нервную ткань от циркулирующих в крови микроорганизмов, токсинов и прочих опасных «чужаков».
Одним из таких антигистаминных препаратов является клемастин, который команда Лаакконена использовала в своем исследовании. В клеточных культурах клемастин делал лизосомальную мембрану раковой клетки уязвимой и при этом не оказывал существенного влияния на здоровые клетки разных типов. В опыте на мышах препарат смог сократить распространение опухолевых клеток головного мозга и повысить выживаемость животных.
«Наши результаты показывают, что антигистаминные препараты и другие лекарственные средства, которые увеличивают проницаемость лизосомальной мембраны, можно рассматривать как усиливающую терапию для пациентов с глиобластомой наряду с традиционным лечением», – заключает Лаакконен.
На изображении в заставке показана глиобластома, полученная от пациента и вживленная в мозг мыши. Справа показана опухоль, которую пытались убить с помощью физраствора, а слева – с помощью антигистаминного препарата клемастина. Лечение клемастином уничтожило инвазивные клетки, что привело к очистке границы опухоли и мозга.
[Фото: Laakkonen Lab / University of Helsinki]
