Ученые из Института иммунологии Ла-Хойи (LJI, США) обнаружили, как потеря ферментов ТЕТ и необычные структуры ДНК могут привести к В-клеточной лимфоме. Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature Immunology, могут помочь разработать новые препараты, нацеленные на злокачественные клетки многих видов рака. Новость появилась на официальном сайте LJI.
Изучая модель лимфомы на мышах, ученые обнаружили, что удаление ферментов TET2 и TET3 в зрелых B-клетках имеет огромные последствия для гомеостаза B-клеток. «У мышей с дефицитом ТЕТ развилась лимфома, и мы наблюдали увеличение меток, связанных с геномной нестабильностью, таких как двухцепочечные разрывы [ДНК]», – говорит Даниэла Саманьего-Каструита, один из авторов исследования.
Далее они увидели, что без TET2 и TET3 ДНК была пронизана необычными структурами: G-квадруплексами и R-петлями. ДНК обычно имеет две цепи, идущие параллельно друг другу. R-петли появляются, когда третья направляющая, состоящая из РНК, проскальзывает внутрь и создает разрыв между двумя направляющими ДНК. G-квадруплексы действуют как узлы на «рельсах» ДНК. И R-петли, и G-квадруплексы затрудняют «распаковку» двух исходных рельсов ДНК, когда клетка пытается прочитать код ДНК и поддерживать правильную работу клетки.
Авторы работы детально изучили эти структуры и обнаружили, что ферменты TET, вероятно, могут их регулировать. Это могло бы объяснить, как образуется геномная нестабильность в отсутствии ферментов TET.
Ученые наблюдали, что в B-клетках с дефицитом TET активируется DNMT1 – ключевой фермент, который катализирует метилирование ДНК (изменение ДНК, которое не затрагивает нуклеотидную последовательность).
Без этих ферментов нормальный процесс метилирования ДНК был нарушен. Поэтому в своем эксперименте ученые также удалили ген DNMT1 в TET-дефицитных B-клетках у мышей, чтобы проверить, могут ли уровни G-квадруплексов и R-петель изменяться, если белка DNMT1 больше нет.
Когда ученые удалили DNMT1, агрессивная B-клеточная лимфома стала медленнее развиваться. Также снизилось количество G-квадруплексов и R-петель. Исследователи подчеркивают, что регулирование G-квадруплексов и R-петель может быть лишь одним из способов, которыми ферменты TET контролируют стабильность генома.
[Иллюстрация: SHUKLA ET AL]
