Национальный проект «Здравоохранение» предусматривает снижение смертности от новообразований, в том числе злокачественных, до 185 случаев на 100 тыс. населения. На решение сложной для России задачи выделено серьезное финансирование. Специалисты центра «Онкотераностика» Томского политехнического института работают над новыми радиофармпрепаратами на основе каркасных белков. Проректор ТПУ по научной работе и инновациям, ведущий научный сотрудник центра «Онкотераностика» Мехман Сулейманович Юсубов и директор центра «Онкотераностика» ТПУ Владимир Максимилианович Толмачев рассказывают о задачах центра и специфике каркасных белков.
Какие задачи стоят перед центром «Онкотераностика»?
Центр «Онкотераностика» был создан в Томском политехническом университете в 2019 г. в рамках мегагранта. Цель его создания — разработка таргетных молекул на основе каркасных белков, специфичных к различным молекулярным мишеням, экспрессируемым на раковых клетках. Сегодня здесь трудятся в основном молодые ученые под руководством одного из ведущих специалистов в мире в области радиохимии, профессора Уппсальского университета (Швеция) В.М. Толмачева.
В ТПУ есть единственный в стране действующий университетский исследовательский ядерный реактор, который выполняет различные функции. На нем в том числе синтезируют радиоизотопы для ядерной медицины. Помимо этого, в университете имеется действующий исследовательский циклотрон, который дополняет исследовательский реактор в синтезе радиоизотопов. Эти две высокотехнологичные установки могут обеспечить создание всей линейки радиоизотопов, которые широко используются сегодня.
Центр занимается исследованиями радио-диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов (РФП). Большинство работ посвящены созданию препаратов на основе технеция-99т. В Томске впервые в России было создано безотходное производство генераторов технеция-99т на основе обогащенного молибдена-98, разработан автоматизированный модуль получения РФП на основе технеция-99т. Надо сказать, что Томский политехнический университет сегодня поставляет во многие медицинские учреждения генератор технеция для безотходного производства. Сегодня он считается лучшим в мире генератором для получения радиоизотопа технеция. Используя этот изотоп и таргетные каркасные белки, специалисты центра изучают биодоступность радиофармпрепаратов.
Свою роль сыграло и то, что ТПУ находится в шаговой доступности от НИИ онкологии и НИИ фармакологии. По сути, в радиусе 200 м можно синтезировать радиофармпрепарат и исследовать его безопасность и эффективность.
Как центру «Онкотераностика» удалось объединить ученых из разных городов?
Это связано с компетенциями Томского политеха. Университет не только имеет многолетний опыт разработки новых радиофармацевтических лекарственных препаратов и радионуклидов для ядерной медицины, но и производит их, осуществляя полный жизненный цикл от разработки до поставки получателю. По числу научных публикаций по тематике технеция ТПУ занимает первое место в России, по тематике таргетных радионуклидов — второе место, по тематике ядерной медицины — шестое. Эти компетенции позволяют нам быть интересными для ученых в России и за рубежом.
Второй важный аспект — тесное взаимодействие и успешное сотрудничество с учеными НИИ онкологии, НИИ кардиологии и НИИ фармакологии. Тесное междисциплинарное сотрудничество позволяет ТПУ быть одним из центров России по ядерной медицине.
Какие передовые направления развивают специалисты Томского политеха в области разработки новых препаратов?
В первую очередь, развиваются компетенции в области синтеза изотопов на ядерном реакторе. Планируется активная работа с лютецием-177, с носителем и без него. Этот элемент обладает оптимальными характеристиками для использования в ядерной медицине: удобный период полураспада до 6,5 суток, приемлемая энергия. Это позволяет уничтожать небольшие опухоли и метастазы размером от 1 до 3 мм, не затрагивая здоровые ткани.
Все получаемые в мире изотопы лютеция-177 производят с примесью лютеция-176т, который испускает жесткое гамма-излучение и затрагивает здоровые ткани в организме пациента. В 2019 г. ученые ТПУ впервые в России продемонстрировали, что лютеций-177 можно получать без носителя, без вредных примесей из другого исходного материала. В ноябре этого года мы планируем наработать определенное количество лютеция для наших исследований в центре «Онкотераностика».
Если говорить о технеции, этот элемент очень эффективен при лечении рака молочной железы даже в случае рака желудка. В то же время из-за высокого накопления препарата на основе технеция-99т в почках и печени создается фон, снижающий картину визуализации. Для решения этой проблемы в структуру каркасного белка вместо технеция-99т обычно вводят другой изотоп, например йод-123. И здесь наработан серьезный опыт у группы ученых в области органического синтеза, которой я руковожу. Специалисты могут менять линкеры, которые будут связывать или йод-123, или же технеций-99т. Такая в некотором смысле свобода — важный аспект в сфере синтеза радиофармпрепаратов.
И, конечно, существенный фактор развития компетенций — сотрудничество сучеными из других научных центров, в частности с академиком С.М. Деевым, профессором и заведующим лабораторией молекулярной иммунологии Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. Сергей Михайлович предоставляет те самые каркасные белки, а мы модифицируем их поверхность, прикрепляем к ним технеций или йод-123 и исследуем на клеточных линиях. После этого этапа специалисты переходят к испытаниям на лабораторных животных.
Последний, самый важный этап — клинические исследования. Они проводятся совместно с НИИ онкологии под руководством заведующего отделением радионуклидной диагностики НИИ онкологии Томского НИМИ, профессора В.И. Чернова.
Возникает тандем ученых Томского политехнического университета и институтов РАН. Такое сотрудничество очень важно, особенно в контексте создания радиофармпрепаратов.
Верно ли утверждение, что онкотераностика — это междисциплинарная область?
Конечно. Она объединяет компетенции в областях радиофизики, радиохимии, органической и биоорганической химии, в областях фармакологии, фармхимии и. конечно, онкологии. Специалисты каждой из упомянутых областей работают в центре «Онкотераностика».
Онкотераностика предполагает, что один и тот же препарат будет выполнять сразу две функции: диагностическую и терапевтическую. Когда появятся подобные препараты? На какой изотоп вы делаете ставку?
Я хотел бы уточнить, что не всегда одни и те же изотопы подходят и для диагностики, и для терапии. Зачастую используется пара изотопов, например технеций-99т и рений-186. Эта пара имеет один и тот же центр связывания, но разное время полураспада. Однако бывает и так, как вы сказали: один и тот же изотоп используется сразу и для диагностики, и для терапии. По сути, терапия и диагностика совмещены в одном каркасном белке или векторе радиофармпрепарата. Меняется только радиоизотоп.
Сейчас мы работаем совместно сучеными из МГУ и РХТУ над препаратом на основе лютеция. В последнее время это направление стало неким мейнстримом. В перспективе мы планируем через год расширить линейку радиоизотопов. В планах кобальт-55, галлий-66, медь-64 и бром-76 — элементы для диагностики на ПЭТ. Время полураспада этих изотопов очень высокое, что позволит увеличить диагностический эффект радиофармпрепаратов в несколько раз. Если у фтора-18 период полураспада составляет 110мин, тоумеди-64— 12.7ч. Это дает возможность диагностировать сразу большое количество больных.
Что касается терапевтической функции, то ведется активное исследование лютеция-177, тербия-161, скандия-47, актиния-225 и тория-227. Мы планируем использовать эти радионуклиды для тераностики на следующем этапе работы нашего центра.
Сейчас важно наладить синтез этих изотопов на ядерном реакторе и на циклотроне. А следующий этап как раз предполагает исследование изотопов на лабораторных животных.
В чем сложность создания подобных препаратов? Есть какие-то тонкости?
Главная особенность связана с синтезом радиоизотопов. Это непростая задача. Но у наших специалистов в области радиохимии и радиофизики также наработаны значительные компетенции.
Вся ядерная медицина должна быть сконцентрирована в одном центре. А доставку в другие города можно легко осуществлять с помощью специальных контейнеров. С моей точки зрения, в первую очередь необходимо наладить производство радиоизотопов.
Будут ли в центре развиваться образовательные направления? В такой области, как мне кажется, не обойтись без профессионалов.
Конечно. В работе активно принимают участие наши аспиранты, число которых с каждым годом увеличивается. Мы нацелены на то. чтобы готовить специалистов высшей квалификации в области онкотераностики. Стажировка в рамках мегагранта тоже запланирована. Часть молодых аспирантов уже посетили Уппсальский университет.
Какие планы у команды центра? В каких направлениях вы будете дальше развиваться?
Направлений будет несколько. Самое главное связано с высокотехнологичным производством радионуклидов, организацией их тестирования на клеточных линиях и на лабораторных животных. И, конечно, мы будем и дальше укреплять связи с медицинскими учреждениями, в первую очередь с НИИ онкологии. Это позволит в ближайшее время провести клинические исследования наработанных нами препаратов.
Томский НИИ онкологии, согласно федеральному закону №61, имеет право проводить клинические исследования радиофармпрепаратов, полученных в стенах этого учреждения. Это наше основное преимущество — возможность проводить исследования на реальных пациентах, что в мире практически недоступно.
Один из наших векторов движения направлен на увеличение количества диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов, особенно для ранней диагностики. Как известно, именно ранняя диагностика вкупе с правильно подобранной терапией позволяют снизить количество онкозаболеваний и уровень смертности от них. В России, к сожалению, рынок радиофармпрепаратов и вообще диагностических препаратов очень небольшой, их доступность невысокая для такой доли населения. Поэтому наша конечная цель — создать доступные для ранней диагностики эффективные радиофармпрепараты.
Важно и то, что в Томском политехническом университете совместно с «Росатомом» разрабатывается малогабаритный ускоритель короткоживущих изотопов. Мы надеемся, что через три года новый ускоритель будет синтезировать короткоживущие изотопы углерод-11 и фтор-18 прямо в медицинском учреждении. Это очень сложное оборудование. В то же время благодаря данному ускорителю станет возможным создание центров ядерной медицины во многих населенных пунктах страны, что увеличит диагностический потенциал России.
А для каких целей нужны короткоживущие изотопы?
Дело в том, что короткоживущие изотопы, например углерод-11, фтор-118,— самые востребованные изотопы для ПЭТ-диагностики. Сегодня их высокая стоимость и короткое время жизни не позволяют диагностировать большое количество пациентов. Наш ускоритель сделает этот процесс рутинной работой в стенах обычного медучреждения, где есть возможность проводить ПЭТ или ПЭТ/КТ. Задача амбициозная, но совместно с нашими партнерами мы точно ее решим.
Вы тесно сотрудничаете со шведским Уппсальским университетом. Планируете ли расширение международных связей?
Конечно! В рамках мегагранта очень важно сделать выбор в пользу ученого, который мог бы совместно с нами выполнять исследования на мировом уровне. Мы как раз искали ведущего ученого в области создания радиофармпрепаратов и радиохимии. И выбор В. М. Толмачева здесь неслучаен: он один из ведущих ученых в мире. Совместно с ним мы создали целую команду молодых исследователей, которые сегодня работают в центре «Онкотераностика».
Что касается расширения наших международных связей, мы планируем развиваться в этом направлении и возлагаем надежды на Владимира Максимилиановича.
Владимир Максимилианович Толмачев,
директор центра «Онкотераностика» ТПУ, профессор Уппсалъского университета (Швеция):
Что собой представляет направление онкотераностики?
Начну издалека. Научное сообщество научилось идентифицировать молекулярные изменения на поверхности клетки, связанные со злокачественной трансформацией. Сегодня специалисты способны производить моноклональные антитела, которые находят раковую клетку, распознавая такие изменения, и уничтожают ее либо с использованием иммунной системы организма, либо при помощи токсичного груза в виде радионуклида или токсина.
Проблема в том, что рак генетически нестабилен и поэтому очень гетерогенен. Молекулярные мишени могут экспрессироваться на поверхности клеток, а могут и не экспрессироваться даже при одном и том же типе рака. Они могут также исчезать в ходе терапии. Поэтому необходимо постоянно «сортировать» больных, поскольку для значительной части пациентов тот или иной вид терапии может оказаться неэффективным.
Например, я занимаюсь рецептором HER2. Он экспрессируется примерно в 20% случаев рака молочной железы. Пациенты с опухолями, экспрессирующими этот рецептор, хорошо отвечают на терапию, направленную на HER2, остальные, напротив, только подвергаются риску побочных эффектов.
При этом речь идет о дорогостоящем лечении. В Швеции годовой курс подобной терапии для одного пациента стоит порядка 40 тыс. Даже небедная шведская медицина не может себе позволить тратить такие деньги впустую.
Для отслеживания присутствия молекулярной мишени можно взять антитело, привязать к нему радионуклид и ввести в организм пациента, а затем при помощи имиджинговых методов, таких как позитронная эмиссионная томография или однофотонная томография, наблюдать, накапливается антитело в опухоли или нет. Если накапливается — чудесно, можно лечить пациента. Если нет, значит, нужно искать другие подходы.
Так называемое мечение антител становится сегодня по-настоящему ведущим течением. Однако полноразмерные антитела далеко не идеальны для радионуклидной диагностики. Антитела — это довольно большие белки, поэтому они медленно попадают из кровотока в опухоль, медленно накапливаются в ней, при этом их большая часть остается в кровотоке. В результате контраст такого имиджинга очень мал. А диагностическую процедуру необходимо проводить через неделю после введения.
Наш подход избавляет от проблем, связанных с антителами. Мы предложили альтернативу моноклональным антителам — так называемые каркасные белки, которые позволяют получить заметно лучший контраст уже через два-три часа.
В чем их специфика? Почему они так эффективны при диагностике и терапии?
Во-первых, основное преимущество — их малый размер. Они намного быстрее попадают в опухоль через поры в сосудах. Если говорить о диагностике, важно не просто накопить радиоактивную метку в опухоли, важен контраст. Как в телевизоре: при большой яркости без контраста изображение не разглядеть.
Каркасные белки быстро накапливаются и очень быстро выводятся из организма, что дает изображение с очень высоким контрастом. Это позволяет специалистам визуализировать даже самые маленькие опухоли, которые при низком контрасте визуализировать невозможно. По сути, каркасные белки увеличивают чувствительность изображения.
Другой важный аспект связан с высокой специфичностью. Моноклональные антитела и многие другие макромолекулы накапливаются в опухоли неспецифически, то есть независимо от присутствия мишени. Если бы перед нами стояла задача просто показать, что есть опухоль, это бы сработало. Но наша цель другая: показать, что опухоль экспрессирует конкретный белок-мишень, и это неспецифическое накопление может дать ложноположительный диагноз.
С каркасными белками, которые в 20-30 раз меньше, чем антитело, этого не происходит. Специфичность и чувствительность выше. А это основные параметры диагностической процедуры.
Еще один серьезный аспект — себестоимость производства. Моноклональные антитела требуют как минимум эукариотических клеток при биотехнологическом производстве. А это низкие выходы и высокая себестоимость. Поэтому даже дженерики антител стоят очень дорого.
Каркасные белки можно делать в прокариотах, а некоторые из них — пептидным синтезом, что в разы дешевле, чем производство антител.
Помимо этого, моноклональные антитела трудно инженерить. Большие компании вкладывают миллиарды евро или долларов, чтобы оптимизировать ведущий продукт. Инженерия каркасных белков, напротив, не отличается особой сложностью. Магистрант под руководством исследователя в течение нескольких месяцев сможет произвести несколько вариантов и отобрать наиболее подходящий.
Инженерия значима для терапии. В общем-то, терапия — всегда непростой вариант работы, поскольку предполагает токсичность. Необходимо убить опухоль, а здоровые ткани повредить наименьшим образом. Сейчас существуют несколько многообещающих вариантов на стадии доклинических испытаний на животных.
Где-то уже применяются препараты на основе каркасных белков?
Они еще, скажем так, не вошли в медицинскую рутину. С коллегами из Швеции мы планировали начать работу еще в 2008 г., но случился большой кризис, инвесторы испугались и было отменено важное клиническое исследование, произошла заметная задержка. Надо понимать, что клиническое исследование — это очень дорогое мероприятие, стоимость которого доходит до 100 и более миллионов евро.
Работы возобновились только в 2014 г. Сейчас хороший результат показывает один из каркасных белков под названием Affibody.
Второй каркасный белок, который нам удалось довести до клинических испытаний, был испытан в Томске. Он также достаточно хорошо себя показал. Сейчас мы испытываем третий каркасный белок, пока для диагностики экспрессии HER2 для рака молочной железы. По сути, исследования, которые мы ведем в Томске, можно назвать острием мирового прогресса в области диагностики и терапии онкологических заболеваний.
Проводятся ли подобные исследования в других странах?
Китайские коллеги их копируют. В научном сообществе все должно быть прозрачно. поэтому все результаты публикуются в научных журналах. Сегодня китайцы активно проводят исследования, публикуют собственные данные. Конечно, лучше было бы им обратиться к нам напрямую, потому что мы занимаемся этим почти 20 лет и точно знаем, каких ошибок можно избежать.
Исследования ведутся и в США, правда, американские ученые пошли по другому пути. На самом деле, каркасный белок — это некий принцип, но самих каркасов достаточно много. Тем не менее, все испытания там пока на доклинической стадии.
У Томского политехнического университета достаточно амбициозные планы — стать столицей ядерной медицины в России. Насколько это реализуемо?
—А почему нет? Есть сразу несколько факторов, которые говорят в пользу этого статуса, главные из которых — инфраструктурные и технические. В Томске есть циклотрон и реактор, которые могут производить радионуклиды, сильная клиническая исследовательская база. Если собрать все воедино и добавить к этому мощную преклиническую или, как сейчас говорят, трансляционную лабораторию, то все условия для становления столицы ядерной медицины имеются.
И, конечно, значимый фактор — наличие компетентных исследователей, которым хочется создавать что-то новое. Когда собирается критическая масса знающих, имеющих определенное влияние в научной среде людей, наука вдруг начинает двигаться вперед. Такие исследователи в Томске есть.
Очень важно передать накопленные знания и опыт молодому поколению. Прямо сейчас мы пытаемся организовать специальный лекционный курс для магистрантов и аспирантов.
■
Беседовала Анастасия Пензина
Мехман Сулейманович Юсубов, проректор ТПУ по научной работе и инновациям, ведущий научный сотрудник центра «Онкотераностика».
Владимир Максимилианович Толмачев, директор центра «Онкотераностика».
