Международный союз для борьбы с орфанными заболеваниями. Интервью с Дмитрием Кудлаем и Александром Румянцевым

Осенью 2024 г. в столице Республики Узбекистан Ташкенте прошел Международный форум по диагностике и лечению орфанных заболеваний «Содружество без границ». Специалисты из Европы, Азии и Австралии выступили с докладами, участвовали в дискуссиях и представляли свои новейшие разработки. Одним из важнейших итогов форума стало создание Орфанного консорциума стран СНГ.

О самых интересных докладах, передовых направлениях и мировых трендах в области лечения орфанных заболеваний порталу «Научная Россия» рассказал один из участников форума —  вице-президент по внедрению новых медицинских технологий компании «Генериум» член-корреспондент РАН Дмитрий Анатольевич Кудлай.

— Дмитрий Анатольевич, осенью 2024 г. в Ташкенте прошел большой международный форум «Содружество без границ», посвященный диагностике и лечению орфанных заболеваний. И компания «Генериум» — один из партнеров этого форума. Расскажите, пожалуйста, об этом событии.

— Событие получилось неординарное, потому что даже по числу делегаций на международном форуме «Содружество без границ» было представлено порядка 19 стран. Это подчеркивает, что круг гораздо шире, чем СНГ-формат, который был год назад. Сегодня это главное событие на евроазиатской территории, посвященное молекулярной диагностике и терапии редких заболеваний, новейшим тест-системам, методикам секвенирования и исследованиям метаболома. Атмосфера тепла, хозяйского расположения и гостеприимства окружала гостей на каждой секции, в каждом отделении. В российскую делегацию вошли более 200 представителей как Российской академии наук, так и научно-исследовательских институтов, университетов, лечебных учреждений, научно-производственных компаний, лабораторий частного и государственного профиля. И это много.
Стоит отметить, что международный характер конференции задал достаточно высокий уровень по содержанию программы и выступавшим спикерам. Например, прекрасный доклад о недавних достижениях медицинской генетики сделал известный среди специалистов представитель Версальского университета, профессор, заведующий кафедрой медицинской генетики Доминик Жермен. И все три дня конференции были наполнены напряженным, но приятным трудом взаимного обучения и, конечно, встречами, которые в повседневной суматохе не всегда получается организовать. И это дорогого стоит: вместе собраться, обсудить, понять, что происходит, на какие проекты важно обратить внимание, какие планы составить на предстоящие периоды. Это был праздник общения и науки.

— Каким темам были посвящены доклады российских ученых, специалистов? На что вы обратили внимание на данном форуме?

— Доклады российских ученых были посвящены двум большим разделам. Это диагностика и терапия редких заболеваний. И развитие технологий подбрасывает здесь новые темы. Скажем, если в период коронавируса мы оперировали такими терминами, как ПЦР и «обратная петлевая амплификация», то сегодня речь идет уже о digital ПЦР, то есть более высокоэффективной системе выдачи информации. К тому же элементы искусственного интеллекта в обработке этих данных применяются все более глубоко, выходят из теоретической плоскости. Многочисленные группы из разных стран делились на конференции своим опытом, потому что мир интеллекта, в частности искусственного, слишком широк, чтобы научные команды повторяли друг друга. И чужой опыт, безусловно, незаменим в обсуждении таких тем. Многие секции были посвящены секвенированию, исследованию метаболома, роли различных генетических изменений, процессам эпигенетики. Уже всем понятно, что наши гены не дремлют, активно двигаются, мигрируют, создавая предпосылки для развития разных заболеваний.

Особо отмечу, что российские исследовательские центры представили огромное количество данных по редким заболеваниям. Это результат программы неонатального скрининга, которая была запущена в нашей стране 1 января 2023 г. И я считаю это не просто медицинским, а социальным достижением! Когда начали появляться данные по 36 наследственным заболеваниям, стало возможным определить, в какой момент начинать терапию, чтобы избежать осложнений или, не дай бог, инвалидизации пациента. Российская команда также обсудила с зарубежными коллегами исследования гуморального и клеточного иммунитета. В первую очередь это диагностические мультиплексные системы (включая TREC и KREC), которыми занимается в частности компания «Генериум». И здесь кроется принципиальная вещь: специалисты признают, что современные иммунограммы не могут ответить на все вопросы. А вот мультиплексные системы потенциально могут. Они исследуют эксцизионные кольца ДНК, то есть некие фрагменты, обломки ДНК, которые образуются при формировании лимфоцитов в кроветворных органах и дальнейшем их движении в кровеносное русло. Такие фрагменты можно посчитать. И тогда складывается более четкое понимание состояния клеточного или гуморального иммунитета в конкретный момент времени. Это имеет значение как при подборе терапии, так и при оценке состояния пациента на любой стадии заболевания. Данная технология применима не только в случае диагностики иммунодефицитных наследственных заболеваний, большие поисковые исследования идут и в онкологии. Исследуется также тематика инфекционных заболеваний, причем было оценено состояние иммунитета как при вирусной инфекции (во время эпидемии COVID-19), так и при бактериальной — на примере туберкулеза. Надо сказать, что интереснейшие находки были совершены при микст-инфекциях, когда вирусная инфекция сочетается с бактериальной. Почему данная тема звучала на орфанном форуме? Потому что иммунодефициты могут вызывать отсутствие эффекта терапии, которая направлена на организм, функционирующий в обычных условиях. А если иммунного ответа в какой-то ситуации нет по умолчанию, то терапия, даже самая современная, самая дорогая, может быть неэффективна.

Кроме того, было почетно представить коллегам на форуме препараты для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Были представлены данные по нашей разработке молекулы нусинерсена для терапии СМА. Особенно приятно было то, что это первый терапевтический олигонуклеотид, синтезированный в нашей стране. Сейчас ни для кого не секрет, что Россия входит в первую семерку стран, обладающих серьезным портфелем терапевтических решений для лечения редких заболеваний. И олигонуклеотиды, конечно, были открытием для всех, потому что это труднейшая тематика. Она касается не только терапевтических, но и диагностических олигонуклеотидов. И это целая эра, открытия в которой впереди не только у России, но и у других стран — лидеров молекулярной биологии. В нашей стране такие проекты уже реализуются некоторыми научными группами, в том числе, что отрадно, в государственных учреждениях.
На форуме мы также привели данные по исследованию наших препаратов для терапии ночной гемоглобинурии, гемолитико-уремического синдрома, болезни Гоше. И, конечно, касались вопроса терапевтических ферментов. Сейчас во всем мире тема ферментозамещения считается стандартной, классической. И в России создан уникальный пакет из терапевтических ферментов — это имиглюцераза, дорназа альфа, тенектеплаза и алтеплаза. То есть технологический пакет широк. К слову, секции на форуме, относящиеся к генной терапии, имели самый большой успех у аудитории.

— Я знаю, что вы делали на форуме доклад по поводу основных мировых трендов в области лечения орфанных болезней.

— Да, если говорить о мировых трендах, то один из них однозначно лежит в сфере диагностики редких генетических заболеваний. Он касается эволюционного перехода от неонатального скрининга к платформам пренатального скрининга, который мы должны совершить. Сейчас мы находим проблему, приступаем к терапии и избегаем какой-то части осложнений и инвалидизации. Второй уровень более сложный, интеллектуальный, он может предотвратить появление заболеваний на основе очень четких параметров генной диагностики, которая сегодня имеет необходимые технические решения.
Вторая тематика — это генная терапия. В мире появляются небольшие компании со своими решениями как в классической генной терапии, так и в генном редактировании, которое в данный момент ставит острый этический вопрос. И классическая генная терапия позволяет находить более простые с точки зрения этики решения в сфере орфанных заболеваний, в которой уже есть относительно широкий верифицированный массив данных. Что касается развития технологии генного редактирования, то здесь, на мой взгляд, идет нормальный исследовательский эволюционный процесс. 

Третья тема связана с демографией. И группы, которые работают с этой темой, будут, с моей точки зрения, не просто суперуспешными, они будут супергуманными. Речь идет о том, что в состояниях нарушенной фертильности многие исследователи находят определенные метилированные зоны в нашем геноме. И эти зоны не позволяют выполнять свою фертильную функцию. Поэтому механизм метилирования генов и подбор технологий деметилирования в эпигенетике — это очень сложный, но важный тренд. Тем не менее в последние полтора года уже появились доказательные и достаточно показательные результаты, которые говорят о том, что этим можно управлять.
Что касается женской фертильности, то ее показатели могут быть улучшены до 40%. Представьте, что вместо второго, третьего, четвертого ЭКО, которые не дают результатов, речь будет идти о метилировании нескольких участков ДНК. Эти вопросы в данный момент кажутся решаемыми. Это то, что увлекает лично меня и вызывает яркий отклик у людей, которые для меня авторитетны в среде молекулярной биологии и генетики.

И еще один интересный факт — в форуме впервые принимал участие не просто Медико-генетический научный центр им. ак. Н.П. Бочкова во главе с главным генетиком Минздрава России академиком Сергеем Ивановичем Куцевым, который возглавлял российскую делегацию. Активное участие в подготовке форума принимал первый официальный филиал МГНЦ, который был открыт в Узбекистане. Филиалов образовательных российских вузов в Узбекистане достаточно много, но филиал научно-исследовательской организации создан впервые.
Он дает возможность проводить совместные исследования, исходя из этнических особенностей, которые, кстати, в Советском Союзе исследовались достаточно глубоко. Часть этих исследований, которая имеет конкретную практическую значимость, будет продолжена.
И это тоже хороший знак, обозначающий, что мы не стоим на месте и взаимно развиваемся.

Если говорить об итогах форума, то большим и серьезным событием стало создание Орфанного консорциума стран СНГ. На форуме собрались те страны, которые заинтересованы в том, чтобы процесс сотрудничества и взаимообмена был не спонтанным, не раз в год, а проходил на ежедневной основе. И этот консорциум возглавил академик Александр Григорьевич Румянцев. Вице-президентом была избрана академик АН РУз Тамара Уктамовна Арипова, представляющая Институт иммунологии и геномики Академии наук Узбекистана. Поэтому, мне кажется, это одно из самых важных коммуникационных и научных событий форума «Содружество без границ».

От «Содружества без границ» к Орфанному консорциуму стран снг

О целях и задачах Орфанного консорциума стран СНГ рассказал его руководитель — президент Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева академик Александр Григорьевич Румянцев.

— Александр Григорьевич, расскажите, пожалуйста, о целях и задачах новой организации — Орфанного консорциума стран СНГ.

 — Россия входит в число передовых стран в области лечения и диагностики орфанных заболеваний у детей. Четыре года назад президент страны Владимир Владимирович Путин издал указ об организации фонда «Круг добра» — специального фонда помощи тяжело больным детям, в том числе страдающим орфанными (то есть редкими) заболеваниями. Проблема лечения таких заболеваний состоит в том, что это, как правило, очень редкие генетические болезни. Так называемая официальная фармацевтическая промышленность и большинство врачей могут в своей практике никогда с ними не встретиться. Поэтому когда появляется пациент с редким заболеванием, ему должны быть предоставлены и редкие лекарства, и редкие врачи. Созданный фонд фактически имел государственную поддержку, потому что деньги, затрачиваемые на лекарства и лечение тяжелых пациентов, собирались за счет состоятельных людей. То есть граждане России, которые имели годовой доход более 5 млн рублей и платили подоходный налог в размере 15%, отчисляли 2% этому фонду. И суммы оказались достаточно большими. Они позволили в течение четырех лет обеспечить лечением более 100 нозологических форм редких болезней у детей, чего раньше никогда не было. И это, что очень важно, государственная система, которую трудно повторить в других странах. 

Вы, наверное, слышали о спинальной мышечной атрофии (СМА). Это нервно-мышечное заболевание, которое по ряду генетических причин протекает по-разному. Некоторые пациенты рождаются с таким заболеванием и погибают. Некоторые становятся тяжелыми инвалидами, многие из них не ходят, а те, кто ходит, имеют целый ряд расстройств, связанных с нарушением нервно-мышечного развития и т.д. За четыре года работы фонда более 1 тыс. пациентов с орфанными нервно-мышечными заболеваниями, такими как СМА, получили лечение. Это лечение не только симптоматическое, но и патогенетическое, то есть направленное на фактическое излечение пациента с использованием прежде всего генетических препаратов. У нас в России сегодня больше 300 пациентов получили генный препарат. Это однократное введение вируса — носителя гена, который обеспечивает синтез белка для восстановления здоровья и развития больных детей. Они сейчас находятся под нашим наблюдением.

А два года назад в нашей стране начался следующий этап в области орфанной медицины — неонатальный скрининг на 36 групп болезней, среди которых СМА, врожденные иммунодефициты, целый ряд тяжелых болезней обмена веществ и т.д. Что это означает? А то, что детям устанавливают диагноз сразу же после рождения. То есть берут капельку крови из пяточки ребенка, наносят ее на специальную промокательную бумагу, которую затем высушивают и передают в лабораторию для специальных исследований. В прошлом году мы подвели итоги первого года неонатального скрининга, и оказалось, что из родившихся в России 1 млн 280 тыс. детей генетические заболевания были выявлены у 680 детей.

Причем эти заболевания были обнаружены до клинических проявлений болезни у ребенка. И тогда встал юридический вопрос: можем ли мы лечить ребенка, у которого установлен генетический диагноз до клинических проявлений заболевания? Раньше это было невозможно. Мы, медики, всегда лечим заболевания, когда диагноз устанавливается на основании определенных клинических симптомов или синдромов. А теперь появилась возможность с помощью целого ряда методик и лекарств предупредить развитие генетических заболеваний у детей. И это, конечно, революция! И теперь она коснулась стран, входящих в СНГ и БРИКС, у которых нет для нее условий. То есть нет финансового инструмента для обеспечения лекарствами таких пациентов, неонатального скрининга на 36 заболеваний, как это делается в Российской Федерации. Нет опыта ведения таких пациентов. И, самое главное, нет возможности проводить клинические исследования эффективности лечения редких болезней. Кстати, несколько лет назад мы организовали в нашей стране врачебную организацию, которая называется «Национальная ассоциация экспертов по редким заболеваниям». Я был избран ее председателем. И мы начали проводить клинические исследования в области редких болезней, потому что в мире до сих пор не понимают, каким образом можно было бы оценить результаты лечения таких пациентов. Ведь в случае с генетическими болезнями нельзя моментально назначить лекарства и исцелить пациента. Лечение может длиться всю жизнь человека. И перед нами стоит задача вести пациента в течение всего детского возраста, то есть до 18 лет включительно, для того чтобы отправить его во взрослую жизнь здоровым и не инвалидом. 

Итак, мы вместе с лидером в области отечественной генетики академиком Сергеем Ивановичем Куцевым провели несколько больших конференций в странах СНГ, где рассказывали о том, как организована система оказания помощи пациентам в такой большой стране, как Российская Федерация, чем заинтересовали наших коллег. И поскольку сейчас мы начали клинические исследования в области гемофилии, первичных иммунодефицитов, СМА, целого ряда редких онкологических заболеваний, то предложили нашим коллегам за рубежом, прежде всего из стран СНГ, помощь и поддержку в системной организации такой работы. И для того чтобы она стала постоянной, было предложено организовать Орфанный консорциум, в состав которого и вошли шесть стран СНГ. Я был избран председателем консорциума как человек с большим стажем работы в этой области, а моим заместителем была избрана директор Института иммунологии и геномики человека АН РУз, профессор Тамара Уктамовна Арипова. И мы договорились начать с того, что в тех странах, где налажено ведение и обеспечение лекарствами орфанных пациентов, будем лечить их по единым стандартизованным протоколам. Это даст возможность получить единый результат благодаря многоцентровым клиническим исследованиям. Мы сейчас находимся в самом начале пути. В Узбекистане, Киргизии и Казахстане уже созданы общественные организации под эгидой жен президентов этих стран, которые собрали средства для лечения пациентов с определенными видами заболеваний, которые мы вместе изучаем с точки зрения клинической эффективности проводимых процедур. То есть пациенты сейчас получают лечение по протоколам, разработанным в Российской Федерации. И в рамках этих протоколов были созданы специальные базы данных и цифровой помощник — искусственный интеллект «Орфаскоп». Ему можно задать вопросы и получить ответы при диагностике и лечении орфанных болезней. Таким образом, мы положили начало организации многоцентровых международных клинических исследований в области орфанных болезней. Именно этому и служит создание Орфанного консорциума государств СНГ.

— Я знаю, что сейчас в рамках консорциума создаются рабочие группы по разным направлениям. Расскажите, пожалуйста, про эти направления.

— Да, рабочие группы создаются по целому ряду направлений. Главное из них — это нозологические формы болезней. Потому что редких болезней много, более 5,5 тыс., а лечению поддается небольшое их количество. Для лечения же остальных должен быть установлен точный генетический дефект и должна быть подобрана генозамещающая терапия. Поэтому нужны разработки, с помощью которых нормальные гены могут быть введены пациенту с генным дефектом для того, чтобы они встроились в генетический аппарат и производили те белки, недостаток которых связан с развитием заболевания.

Есть также вопросы, связанные с медико-социальной сферой, потому что дети с орфанными заболеваниями должны получать образование и становиться полноценными членами общества. И необходимо создать условия для их ведения. Например, в нашей клинике на базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева несколько лет назад впервые были организованы госпитальные школы для детей, больных тяжелыми, в том числе орфанными заболеваниями. И сегодня этому проекту уже десять лет. И все страны СНГ, о которых я сейчас говорю, уже организовали у себя подобные школы. Это целый отдельный проект социальной помощи, в работу которого втянуты не только пациенты, но и члены их семей. Например, мамы, которые хотят заниматься со своими детьми, могут получить специальную подготовку в качестве тьюторов, помощников учителя. Кроме того, работает социальная помощь на дому детям-инвалидам и т.д. И важно отметить, что все наши проекты в России имеют отдельную законодательную базу. В частности, по фонду «Круг добра», кроме указа президента РФ, выпущены четыре постановления правительства, в которых прописаны все детали работы в отношении фонда. Это же касается и федеральных средств, которые направляются для ведения 17 нозологических форм, чего нет пока в других странах СНГ. Поэтому мы всю нашу законодательную базу, протоколы лечения, весь наш опыт передаем коллегам для того, чтобы вместе развиваться в диагностике и лечении генетических болезней. А результатом этой работы должны стать многоцентровые клинические исследования, которые мы начали.

— То есть получается, что Россия имеет самый богатый опыт в сфере орфанной медицины?

— Совершенно верно.

— А какие направления в работе ваших коллег из стран СНГ вызывают сейчас наибольший интерес?

— Для нас очень важно, чтобы в странах СНГ была прежде всего организована диагностика редких заболеваний. У нас эту функцию ведет Медико-генетический научный центр им. ак. Н.П. Бочкова, у которого 11 филиалов в Российской Федерации. Страна очень большая, и невозможно все направлять только в Москву. Поэтому все 11 филиалов имеют специальное оборудование, необходимое для проведения молекулярной диагностики с референс-центром в Москве, где производится верификация всех генетических диагнозов. Без этого невозможно лечить. Поэтому страны СНГ, которые вошли в наш консорциум, прежде всего должны иметь серьезную диагностическую базу. Мы, естественно, предоставляем возможность для наших коллег подготовиться к этой работе, получить диагностические и лечебные протоколы.

В рамках нашего консорциума мы также предложили организацию тех самых специальных школ для пациентов, но пока только по тем нозологическим формам, которые получают лечение на местах.

— И последний вопрос: какие основные задачи вы ставите перед собой как президентом Орфанного консорциума?

— Моя задача исключительно врачебная. Нас, врачей, интересует эффективность лечения и опыт излечения больных редкими заболеваниями. Затраты на орфанные заболевания колоссальны. Это очень дорогое удовольствие. В частности, генная терапия СМА — это одна из самых дорогих лечебных опций в мире. Речь идет о миллионах долларов. Поэтому нас интересуют конечные результаты. И сейчас мы в России фактически создаем модель для лечения каждого из таких пациентов, когда установлена причина болезни, в соответствии с ней подбирается индивидуальное лечение и разрабатываются протокольное ведение и наблюдение больного. И мы активно сотрудничаем с нашими учеными-специалистами, которые создают отечественные препараты для лечения орфанных заболеваний. Все должно быть организовано так, и такая работа уже ведется.