Ученые придумали, как получить в лаборатории высокореакционные аналоги природных молекул (рапиконов и фуниконов). Субстраты на основе этих молекул в свою очередь могут стать синтетической основой для новых биоактивных соединений. По сути, ученые предложили новый, «мягкий» и удобный способ проводить реакции с использованием простых исходных соединений. На основе этих исходных соединений можно будет создавать целый класс сложных (гетероциклических) систем для эффективных и безопасных противовирусных препаратов.
Дмитрий Обыденнов
Важная особенность соединений — способность вводить фрагмент дикетокислоты в различные классы соединений. Этот фрагмент отвечает за биологическую активность за счет координации с коферментами металлоэнзимов (катионами металлов). Как раз эти органические соединения способны блокировать вирус при встраивании вирусной ДНК в ДНК клетки-хозяина. К классу таких препаратов относятся и современные лекарства от ВИЧ.
«Одна из важных реакций для поиска соединений с противовирусной активностью включает получение поликарбонильных структур. Такой подход используется как одна из ключевых стадий в промышленных методах получения самых современных ингибиторов ВИЧ интегразы, долутегравира и биктегравира. Обычно эту реакцию проводят с использованием сильных оснований — “жесткая” енолизация. При “жестком” способе набор получаемых продуктов ограничен, возможны побочные реакции, — рассказывает доцент кафедры органической химии и высокомолекулярных соединений УрФУ Дмитрий Обыденнов. — Мы впервые обнаружили, что ацилирование енаминодионов можно проводить в условиях “мягкой” енолизации с использованием кислот в качестве катализаторов. Благодаря чему у нас получился синтез широкого ряда оксипиронов с различной структурой. При этом удалось полностью исключить побочную реакцию».
Один из эффективных методов создания современных лекарственных соединений — использование химически активных и относительно простых молекул («билдинг-блоков»). Эти молекулы открывают доступ к широкому ряду родственных гетероциклических структур. Очень часто такую роль выполняют поликарбонильные соединения (дикетоны и трикетоны). Именно к этим классам субстратов относятся 4-пироны. Такие соединения активно используются в синтетической практике и для получения и разработки таких лекарственных соединений, как долутегравир и биктегравир. Но, несмотря на высокую привлекательность этих «билдинг-блоков» для конструирования молекул, они остаются труднодоступными субстратами.
«Полученные нами 3-окси-4-пироны являются химически очень активными молекулами, имеют широкие возможности для функционализации, но и содержат необходимый фармакофор. Поэтому на их основе можно осуществлять конструирование разнообразных по строению сложных органических молекул, интересных с точки зрения своей биологической активности», — рассказывает Дмитрий Обыденнов.
Таким образом, ученые разработали новый удобный метод получения ценных химических соединений, которые являются аналогами природных пиронов и синтетической основой для конструирования новых биоактивных молекул. В дальнейшем на основе этих молекул и соединений можно получать лекарства для терапии вируса иммунодефицита человека.
Отметим, исследование выполнено при поддержке РНФ (проект № 18-73-00186). Результаты опубликованы в журнале Synthesis.
Информация и фото предоставлены пресс-службой Уральского федерального университета
