Член-корреспондент РАН Николай Нифантьев: «Гликотехнологии стремительно покоряют мир»

Что такое гликобиология и гликотехнологии и почему без них нельзя представить себе науку будущего? Какие диагностические и лечебные препараты можно получить на их основе? Почему ученые говорят, что ничего подобного в мире раньше не было? В чем оригинальность разработок российских химиков? Об этом ― наша беседа с руководителем лаборатории химии гликоконъюгатов Института органической химии им. Н.Д. Зелинского членом-корреспондентом РАН Николаем Эдуардовичем Нифантьевым.

― Николай Эдуардович, интервью я бы хотела бы начать с вопроса о вашем отце, замечательном советском, российском химике, тоже члене-корреспонденте академии наук Эдуарде Евгеньевиче Нифантьеве. По его учебникам и сегодня учатся студенты-химики. Это он привил вам любовь к химии?

― Очень интересный вопрос, довольно неожиданный, и я очень признателен, что вы спросили о моем отце. В наших кругах его имя, конечно, очень хорошо известно, но я не знал, что журналисты тоже в курсе.

Мой путь в химию был не совсем обычный. Дело в том, что в школьные годы я был отчаянным юннатом, занимался в известных кружках ― в Дарвиновском музее, которым руководил Петр Петрович Смолин, а его помощником состоял Николай Николаевич Дроздов, в то время ассистент в МГУ. Еще я посещал кружок на Ленинских горах, через который ездил в экспедиции с Научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. Мы занимались изучением распространителей туляремии и лептоспироза. Неудивительно, что я собирался поступать на биофак МГУ.

Отец убедил меня пойти учиться на химический факультет. Он был прав, когда говорил: чтобы лучше понимать природу биологических процессов, нужно лучше знать химию. И то, чем я занимаюсь, — это приложение знаний химии и структуры биомолекул для разгадывания механизмов протекания природных процессов, в частности механизмов развития инфекций. Это критически важно для рационального дизайна соответствующих лекарственных препаратов, вакцин, диагностикумов. Конечно, в этом отношении роль отца была очень важна.

― Вы занимаетесь синтетической химией углеводов, гликотехнологиями, гликобиологией. Сразу хочется спросить: а что это такое?

― Здесь важна приставка «глико». Она обозначает принадлежность к классу органических соединений, содержащих в качестве структурного элемента гликозидную связь. Это функциональный фрагмент производных углеводов. Соответственно, в научный лексикон сегодня вошли «гликонаука», «гликотехнология», «функциональная гликомика» и др.

Все знают понятия «геном», «протеом», но никто не знает, что такое «гликом». Однако гликомные исследования ― это то, что сейчас в значительной степени определяет вектор развития живых систем. Гликом ― это весь комплекс углеводных молекул, присутствующих внутри, на поверхности и во внешней оболочке клетки. Понимание механизма биосинтеза этих углеводных молекул, образующих гликом, определяет специфику их участия при развитии заболеваний, играет критическую роль при клеточном распознавании, например, взаимодействии клеток между собой или патогенов с клеткой при инфицировании. Все это создает основу для дальнейшего дизайна ряда препаратов и других функциональных сложных и ценных агентов.

― Как давно начались эти исследования?

― Из-за сложности природных гликосоединений междисциплинарные гликомные исследования начали развиваться только в 1980-е гг. Это произошло из-за того, что появились новые аналитические методы.

― О чем конкретно речь?

― Прежде всего, это прогресс в разработке спектрометров ядерного магнитного резонанса и масс-спектрометрии высокого разрешения, без которых изучать структуры сложных природных углеводных соединений малоперспективно. Мне очень повезло, что я стал свидетелем и активным участником революционного развития этих областей.

― Расскажите о конкретных работах, которые ведутся в вашей лаборатории.

― Проблема вот в чем. Природные производные углеводов представлены на поверхности или внутри клетки в весьма небольших количествах. Для того чтобы производить междисциплинарные исследования с этими соединениями и тем более разрабатывать какие-то лекарственные или иммунобиологические препараты, совершенно невозможно выделить достаточные количества веществ.

Поэтому в нашей работе важной стадией стал синтез природных углеводных производных, причем мы должны получать их не только со строго определенной структурой, но и в функционализированном виде. Мы «пришиваем» к ним метки, носители, дополнительные фрагменты ― все то, что потом должно вызывать сигнал или дополнительную функцию в биологических экспериментах.

Как я уже сказал, углеводные молекулы очень сложны, причем настолько, что какие-то общие методы органической химии при их получении часто не срабатывают. Приходится каждый раз разрабатывать под новый класс соединений свои синтетические стратегии, подходы и какие-то новые методы. Причем получение некоторых гликосоединений не только неэффективно с использованием хрестоматийных методов, но и те реакции, в которых они участвуют, иногда вообще протекают против догм органической химии.

― Например?

― Последний пример, которым мы сейчас очень много занимаемся и назвали «пиранозид-фуранозидная перегруппировка», ― это реакция, при которой шестичленный цикл пиранозных остатков сужается до пятичленного цикла. В принципе, с точки зрения органической химии это невозможно, потому что запрещено энергетически. Но мы нашли условия, при которых можно эффективно провести этот нетривиальный процесс. Благодаря этому мы впервые синтезировали очень интересные для прикладных исследований соединения, которые сейчас широко используем.

― А в чем их интерес?

― Остатки, которые получаются в результате этого процесса, представлены в антигенных структурах ряда патогенов ― это и бактерии, и грибы. И когда вы имеете препаративный метод получения этих соединений в любых количествах, то вам есть с чем проводить последующие гликотехнологические разработки.

― Есть ли у вас какие-то конкретные препараты, которые вы уже смогли получить на основе ваших исследований?

― Да. Мы говорили о пиранозид-фуранозидной группировке, приводящей к образованию фуранозных остатков. В частности, такие структурные звенья характерны для галактоманана, патогенного гриба Aspergillus fumigatus, известного как «черная гниль». Это очень опасный патоген, он атакует людей с ослабленным иммунитетом, а вот сочетание коронавирусной инфекции и инвазивного аспергиллеза увеличивает смертность больше чем в два раза. Вообще же все люди, находящиеся в реанимации, пребывают в зоне риска. Абсолютно все. И для того чтобы обнаруживать эту инфекцию, нужно иметь надежную диагностику.

Сегодня мы знаем, что есть антительная и антигенная диагностика. В данном случае нужна антигенная. В результате того, что у нас были требуемые гликосоединения, мы смогли провести весь комплекс дополнительных серьезных разработок. Потом с производственным партнером сделали пилотные образцы, провели соответствующие испытания, причем не по сокращенному сценарию, а в полном объеме, и получили бессрочное регистрационное удостоверение.

Сейчас этот диагностикум производится и входит в клиническую практику. Это очень серьезное достижение и прецедентная разработка ― мы использовали несколько новых подходов, которых раньше просто не было. Нам никто не верил, что разработку можно будет провести в полном объеме, начиная с синтеза маркерного углеводного производного. Но мы сделали это.

― Вы продолжаете использовать эти подходы?

― Сейчас такие же подходы мы используем для создания диагностикума обнаружения других грибковых и бактериальных патогенов. Работа идет очень активно.

― Я знаю, вы еще вакцинами занимаетесь.

― Да. То помещение, где мы с вами сейчас находимся, запланировано нами для наработки компонентов вакцин.

― Вы называете это место «фармакологическим оазисом».

― Да, между собой. Мы его отстроили, разработали концепцию, по которой мы можем взаимодействовать с фармкомпаниями, чтобы не нарушать стандартов производства лекарственных средств, и здесь мы собираемся нарабатывать образцы лигандов для создания вакцин, когда докупим все необходимое. Это будет серьезный прецедент, потому что мы работаем над созданием вакцин третьего поколения.

― Что это значит?

― То, что сегодня присутствовало на рынке до того, как обрубили поток западных продуктов, — это вакцины первого и второго поколений. То, что делаем мы, ― это сегодня самый высокий технологический уровень.

― В чем отличие?

― Отличие заключается в том, что для конструирования вакцин мы используем не биотехнологические полисахариды, а синтетические олигосахаридные лиганды, отбирающиеся в результате систематических исследований в сотрудничестве с иммунологами, бактериологами, клиницистами и другими специалистами. Мы занимаемся созданием календарных вакцин, это происходит непосредственно в сотрудничестве с индустриальными партнерами ― предприятиями группы компании «Ростех» с их фармацевтическими флагманами: АО «Нацимбио» и АО «Микроген». Но, кроме этих календарных, которые должны поставляться для национального календаря профилактических прививок, мы занимаемся разработкой вакцин «первых в классе». Это вакцины, которых еще ни у кого нет.

― Что это за вакцины?

― Здесь мы, прежде всего, работаем по бактериям. Мы сконцентрированы на бактериях из группы ESKAPE. Данная аббревиатура образована из первых букв названия шести бактерий, которые признаны ВОЗ угрозой человечеству. Это антибиотикорезистентные бактерии, то есть те, что у всех на слуху: золотистый стафилококк, синегнойная палочка, клепсиелла пневмония, которой мы особенно много занимаемся, и ряд других. Я с благодарностью хочу отметить АО «Р-Фарм», это одна из лидирующих компаний в стране в области фармацевтики, которая давно, планомерно и разнопланово поддерживает наши работы. У нас очень хорошее сотрудничество с представителями производственных дивизионов этой компании. Думаю, не за горами продукты и в этом направлении. Работа идет очень активно.

― Вы сказали, что, будучи юннатом, ездили в экспедиции с НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. Сейчас все знают этот институт как производителя вакцин, в частности от коронавируса ― знаменитый «Спутник». Вы продолжаете с ними сотрудничать?

― Интересный вопрос. Действительно, специфика НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи нам очень подходит для сотрудничества. Я знаком и с директором ― академиком А.Л. Гинцбургом, и с целой когортой известных исследователей из этого института, у меня даже есть с ними совместные статьи. Но систематических проектов не было.

Тем не менее сравнительно недавно мы увлеклись проблемой бруцеллы и бруцеллеза. Дело в том, что есть такие исследования, которые предсказывают через несколько лет ситуацию с бруцеллезом, близкую к чрезвычайной, в ряде регионов России и в соседних государствах. Это опасная инфекция, поражающая людей и домашний скот. Имеются проблемы и с лечением, и с профилактикой, и диагностикой.

В этой связи мы сейчас начали очень плотное сотрудничество с лабораторией бруцеллеза из НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. В него вовлечены ведущие специалисты не только из этого института. Мы очень хорошо сотрудничаем со специалистами по бруцеллезу из Всероссийского государственного центра качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов (ВГНКИ) ― это наш ветеринарный контрольный институт, где тоже есть вся база по ветеринарным аспектам бруцеллеза, с клиницистами, нанотехнологами, потому что хотим делать разные конструкции диагностических средств и вакцин. Это очень важный проект ― здесь мы реализуем весь потенциал, имеющийся в нашем институте, в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи и в других партнерских организациях.

― Каким образом происходит распространение этой инфекции?

― Носители тут и домашние животные, и молочные продукты, и мясо, и дикие животные, которые ходят через границу, миграция населения. В Москве сегодня создается специализированное подразделение для лечения бруцеллеза. Здесь есть очень большая потребность создания эффективного специфичного диагностикума, чтобы правильно определять патологию.

― А такого диагностикума нет?

― То, что сегодня используется, далеко от идеала. Мы это уже знаем, потому что закупили ряд продуктов, проанализировали и видим несовершенные композиции. В некоторых диагностикумах мы не видим маркерного компонента. Они всегда показывают, что инфекции нет, даже когда она есть.

― А как же они проходят испытания и попадают на рынок?

― Этот вопрос не ко мне. Но это проблема, потому что часто используют биотехнологический компонент, продуцент его мутирует и уже выделяется не то, что должно выделяться. Есть большая потребность в создании современной вакцины третьего поколения, чтобы достигать специфической защиты, не перенапрягать иммунную систему, как это происходит при вакцинации убитыми бактериями, применение которых приводит к побочным эффектам.

― Академик А.Л. Гинцбург любит говорить о том, что наступает век иммунизации, когда появляются все более эффективные вакцины от всех возможных заболеваний. Получается, что мы должны вакцинироваться и от COVI-D19, и от гриппа, и от пневмококка, теперь еще и бруцеллез. Перечень инфекций, от которых надо получить прививки, нарастает. Не будет ли это ударом по нашему иммунитету? Не станет ли человечество слабеть под напором вакцин, пусть даже третьего поколения?

― Вакцины необходимы, но применение тех или иных продуктов должно быть обоснованным. Должны быть выделены люди из групп риска. У нас есть регионы, где проявляется эпизоотия того же бруцеллеза. Конечно, их надо защищать. Есть другие примеры. Мы сейчас вплотную подходим к созданию вакцины против грибковых инфекций. Как я уже сказал, все люди, которые идут на серьезное медикаментозное лечение или операцию в госпиталях, находятся в группе риска из-за госпитальных грибковых инфекций. Таких людей надо укреплять перед такими серьезными процедурами ― вакцинировать от грибковых инфекций.

― А таких вакцин нет?

― Такого продукта пока нет нигде в мире, мы плотно работаем в этом направлении, у нас очень серьезные заделы. Это стало возможным именно благодаря тому, что крупные компании, с которыми мы работаем, ― это и предприятия «Ростеха», и «Р-Фарм», — помогают нам с получением неуглеводных компонентов, необходимых при конструировании вакцин. Таким образом, мы сейчас можем этим серьезно заниматься, потому что при производстве вакцин каждый компонент должен быть с сертификатом соответствующего качества.

― Сегодня стала проблемой не только антибиотикорезистентность, но и устойчивость к различным антимикотикам. Об этом мало говорят, но проблема существует. Если человек уже заболел каким-то микозом, то вылечить его очень сложно. Поэтому вакцинация была бы спасением.

― Вы правы. Нужно смотреть на эту острую проблему, которая в нашем обществе еще недооценена. Почему? Потому что нет эффективных диагностикумов. Вообще говоря, эта проблема остро стоит и во всем мире. Вся глобальная статистика, которая сегодня есть, очень приблизительна. Например, считается, что смертность от грибковых поражений уже сегодня сопоставима со смертностью от туберкулеза. Но туберкулез надежно диагностируется, а грибковые инфекции весьма часто обнаруживаются только после кончины человека при вскрытии. Можно обоснованно ожидать, что грибковые инфекции сегодня даже более опасны для населения земного шара, чем туберкулез.

― Какие еще есть передовые гликотехнологии для лечения опасных инфекций?

― Для защиты от инфекций требуются разные продукты, и на подходы для их создания нужно смотреть широко. Есть ситуации, когда нужны средства профилактики, здесь часто эффективна именно вакцинация. Но нужны продукты, которые будут работать тогда, когда антибиотики не смогут выполнять свою терапевтическую функцию. Мы знаем из истории с COVID-19, что в качестве таких средств могут использоваться терапевтические антитела. Их можно рассматривать и в качестве максимально специфичных терапевтических средств лечения людей, которые оказываются пораженными инвазивными микозами. Благодаря синтезированным нами олигосахаридным антигенам, представленным на поверхности грибов, теперь можно находить терапевтические антитела в библиотеках человеческих антител или получать антитела с использованием передовых клеточных технологий. Поэтому мы сейчас планируем еще и такой серьезный проект.

― С кем вы в этом отношении сотрудничаете?

― Мы очень плотно обсуждаем это с академиком А.Г. Габибовым, директором Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, где как раз собрана вся «кухня» для получения терапевтических антител. Углеводы ― у нас, методы для получения терапевтических антител ― в ИБХ РАН. У них, кстати, есть база по доклиническим испытаниям в Пущине, и я думаю, что если мы найдем подходящую финансовую поддержку, то мы довольно быстро сделаем соответствующий продукт благодаря тому, что есть весь необходимый набор компетенций.

― Я видела, что в лаборатории много молодежи...

― Верно, у нас в институте вы увидите много молодых лиц. Вчера было заседание бюро отделения химии наук и материалов РАН, где мы обсуждали достижения института. Все обратили внимание на цифру: у нас около 350 студентов, аспирантов, дипломников, которые проходят обучение в институте. Это выдающийся результат. У нас когорта аспирантов — почти 100 человек!

Это делается не просто так, и достигли этого мы не за один день. Мы начали привлекать талантливых ребят, еще когда при нашем институте работал химический кружок для школьников, а это было более 30 лет назад. Потом старшее поколение нашего института ― прежде всего хочу отметить Олега Матвеевича Нефедова и Владимира Александровича Тартаковского ― приложили большие усилия для создания Московского химического лицея и Высшего химического колледжа. Это факультет в Российском химико-технологическом университете им. Д.И. Менделеева. То были первые шаги по созданию системы непрерывного химического образования в нашем институте.

Сегодня у нас есть и другие лицейские классы, как и другие кафедры: междисциплинарная кафедра на химфаке МГУ, мы участвовали в создании химического факультета в НИУ ВШЭ. Другие вузы активно поставляют нам хороших ребят. Есть даже студенты из медицинских вузов. Это все источники прихода в институт молодых талантливых людей, заинтересованных в химических исследованиях. И, что особенно важно сегодня, ― в междисциплинарных исследованиях, где химия составляет базовую основу.