Молекулярные биологи умеют предвидеть возможные опасности для человечества и могут предлагать лекарства и технологии, способные не допустить тяжелых осложнений и калечащих операций. Однако врачи далеко не всегда готовы услышать эти предостережения и нередко включаются в работу лишь в тот момент, когда болезнь уже началась. У них есть свои претензии к молекулярным биологам, предложения которых, на их трезвый взгляд, не всегда близки к клинической практике.
Как совместить эти две позиции и сделать так, чтобы наука и практика стали союзниками в борьбе за качество и продолжительность человеческой жизни?
Об этом — дискуссия академика Дмитрия Юрьевича Пушкаря, главного уролога Минздрава и ДЗМ, и кандидата биологических наук Марины Викторовны Грановской, присоединенного профессора Института системной биологии Ирландии.
Д.П.: Много лет назад, когда мы начали заниматься робот-ассистированной хирургией, было понятно, что надо инкорпорировать системных молекулярных биологов, и не просто для того чтобы они нас чему-то научили, а для того чтобы принимать ежедневное взвешенное решение по каждому конкретному больному. В этом смысле Марина Викторовна — специалист высочайшего класса, которая привнесла в нашу ежедневную практику очень много важного и нужного. Мировоззрение системных биологов — это то, чего нам, клиницистам, сегодня не хватает.
М.Г.: Дмитрий Юрьевич, спасибо за теплые слова, но позвольте напомнить: мы, молекулярные биологи, давно рвались к вам, клиницистам, с информацией о том, что у нас все готово для трансляционной медицины. У фундаментальной науки есть проработанные и доказанные прикладные решения для медицины, переведенные с языка науки на язык ежедневной медицинской практики. И если бы не ваша открытость и готовность прислушаться, мы бы к вам так и не прорвались.
А ведь не все так открыты! Нас, готовых предложить новые решения, много. Но дело в том, что у нас, биологов, нет с вами, практиками, этого связующего моста, по которому мы могли бы свободно приходить друг к другу за видением, методами, запросами, задачами и решениями. Поэтому мне кажется, что наш с вами опыт уникален, особенно сейчас, в такой сложный период, который пережил весь мир. Именно сейчас нам удалось забить крепкие сваи для этого моста.
Д.П.: Мы действительно начали совместную работу очень давно, ее основной результат — препарат фавипиравир, о котором сегодня говорит весь мир. В то же самое время он разделил медицину, потому что COVID-19 превратил ее в экстренную помощь. Это страшная медицина, мы такой не хотим. Ведь первые миллион-полтора больных в мире мы лечили вообще неизвестно чем.
М.Г.: Это правда. И поэтому мы, биологи в разных странах, стучались во все клиники и говорили: коллеги, мы же предупреждали, что нужно создавать возможности для репозиционирования препаратов. Мы хором кричали о том, что нужно встраивать в медицину возможности действовать от механизма поломки, учитывая причинность возникновения различных заболеваний, а не бороться со следствиями этих поломок. Но, увы, только чрезвычайная ситуация позволила прорвать баррикады между биологией и медициной и начать действовать сообща, причем не только молекулярным биологам, но и структурным химикам, биоинформатикам, иммунологам.
Д.П.: Репозиционирование препаратов, или допущение нового их применения, выходящего за рамки первоначальных медицинских показаний для существующих лекарств, — это крайне важно, и мы это понимаем. В результате сегодня мы имеем наиболее эффективный препарат у больных коронавирусной инфекцией.
М.Г.: Здесь важны два ключевых момента: применение известного препарата в новом показании и комбинированная терапия. SARS-CoV-2 в отличие от других коронавирусов обладает свойством причинять множественный вред организму, а не локальный, как другие ОРВИ. Казалось бы, он просто заходит в верхние отделы дыхательных путей, прикрывшись «шапкой-невидимкой» за счет выключения немедленного реагирования — интерфероновых сигнальных путей иммунной системы. При этом он несет с собой в «потайном кармане» крошечный неструктурный белок, который тут же включает систему инфламмасомы.
Что это такое? Это бомба быстрого действия, которая активирует цитокиновый шторм и совершенно неконтролируемый ответ иммунной системы. И для нас, молекулярных биологов, понятно, что эта граната обязательно рванет: пойдет по всем системам организма, запустив мощнейший, драматический иммунный ответ. Ученые с самого начала ясно видели, что одним препаратом здесь не справиться. В принципе, вирусная инфекция в здоровом организме должна проходить сама. Врачи всегда довольно скептически относились к лечению насморка. Но здесь она сама пройти не может, потому что вирус подрывает несколько витальных для организма систем на корню.
Д.П.: Но она очень у многих проходит сама.
М.Г.: Такое возможно. Эта болезнь проходит сама, если иммунная система не сразу поддается на провокацию и справляется, включив Т-клеточный ответ.
Д.П.: То есть здесь задействован иммунитет и больше ничего?
М.Г.: Только для легкого течения. В случае тяжелого течения это многофакторное заболевание. За такое короткое время, которое длилась пандемия (а для вируса это ничтожно мало), не могло произойти аттенюации, или ослабления. Тем не менее вирус умудряется мутировать. И некоторым счастливчикам везет получать не особенно «злобные» и коварные формы. Однако не будем приуменьшать возможные опасности. Вирус ужасен тем, что имеет тропизм (сродство к множественным тканям организма) не только к легким, где его основная мишень, но и к клеткам желудочно-кишечного тракта, к миокарду, к эндотелиальным клеткам. Он активизирует мощнейший ответ нейтрофилов, которые дальше провоцируют тромботические ответы эндотелия и системы комплемента. У некоторых людей это все происходит агрессивно, у некоторых благодаря генетическим, эпигенетическим и прочим факторам — в более мягкой форме.
Д.П .: Эти факторы, к сожалению, не изучены.
М.Г.: Да, это так. Достоверно известно, что некоторые люди в хосписах, которые одним пальцем держались за жизнь, спокойно переболели. Многие врачи, которые в ковидных отделениях работали, не заразились. А другие — сильные, вроде бы здоровые — умерли, хотя все ожидали их выздоровления.
Д.П.: Когда началась эпидемия, наш госпиталь, как и многие другие, переключился на помощь таким пациентам. На сто процентов это была ковидная больница. И мы, конечно, искали научные труды, которые можно непосредственно приложить к этим пациентам, чтобы им помочь. Нашли ничтожно мало. Это ферменты, цинк, витамины Е и D. Но это все было абсолютно бессистемно.
М.Г.: Да, но потом мы начали все это обсуждать и выстраивать систему. Нам помогло знание молекулярных механизмов действия вируса и ответа организма. В этом и состоит задача системного подхода — собрать по кусочку весь изученный материал, как пазл, в единое целое. Здесь, конечно, должен сработать высокий профессионализм — ваш, клиницистов, и наш, ученых. И такие диалоги, где люди садятся мультидисциплинарной командой и принимают взвешенные решения, очень важны.
Д.П.: Но сегодня получается, что мы имеем всего три-четыре препарата, которые подходят для лечения этой вирусной инфекции. Почему же репозиционирование произошло только с этими препаратами? И будущее ли это для нашей медицины?
М.Г.: Для нас, биологов, это настоящее. Количество открытых, изученных, нетоксичных, эффективных молекул превышает те показания, в которых они даются. Почему? Раньше, 20 лет назад, лекарственные мишени выбирали так называемым редукционистским подходом — путем упрощения синдрома до одного, как казалось, ведущего механизма; путем изучения взаимодействия одного рецептора с одной ведущей сигнальной системой. И все считали, что если поезд — сигнал — у нас пошел по неправильным рельсам, нарушил стройную сигнальную цепь, выбрал неправильную скорость или уехал в путешествие без тормозов, то нам нужно просто-напросто перекрыть его выход из депо и это решит проблему заболевания целиком. Когда в науку пришли новые технологии, когда мы смогли картировать сигнальные пути, произошел перелом. Это все равно что нанести на карту все рельсы, сделать Google Maps всех взаимодействий. В итоге мы видим станции перекрестков, перевода стрелок, появилось больше мишеней, и если мы будем «стрелять» направленно по ним как новыми, так и известными молекулами, то добьемся эффекта.
Классический пример такой редукционистской ошибки и ее исправления — лечение меланомы ингибитором Braf. Это белок, который мутирует при меланоме, в результате чего клетки теряют контроль над клеточным циклом. Его ингибирования оказалось недостаточно, потому что выключая возможность передачи сигнала от Braf, лекарство также выключало акцептор отрицательной обратной связи от всей длинной сигнальной цепи, который говорил ей о том, что сигнал воспринят и нужно перестать его передавать. Убрав Braf, мы лишали клетку возможности понять, что сигнала поступило достаточно и пора прекратить активировать цепь, то есть выпускать паровозы из депо. И клетка решала: если моя сигнальная система говорит, что можно делиться, я и буду делиться дальше, потому что сигнал «Горшочек, не вари» не поступает. В результате процесс опухолеобразования сначала приостанавливался, а потом взрывался с новой силой.
И только когда мы сделали картирование сигнальных путей и предложили новый подход — параллельное ингибирование Braf и последнего в цепочке осциллятора белка, который должен был бы прийти к нему с информацией «Горшочек, не вари», — стала возможна эффективная персонифицированная терапия.
Поэтому для нас, биологов, это совсем не будущее. Это настоящее, которое мы активно пытаемся пронести в любую клиническую и фармацевтическую дверь или даже окно. Есть много молекул, которые можно репозиционировать, много подходов. Есть подходы, которые позволяют «играть» с регуляцией эпигенетических механизмов, ведь они тоже сбиваются при возникновении комплексных состояний как в раке, так и в нейродегенеративных заболеваниях и в процессах старения.
Д.П.: И все-таки, если говорить о плюсах, в России все эти препараты были утверждены в рекордные сроки. Для нас, да и для всего мира это колоссальный прорыв, потому что раньше это заняло бы годы. Сегодня после клинического испытания мы получаем временное разрешение на использование того или иного препарата и доводим его прямо к постели больного. Это огромное дело. Но есть ли сейчас в мире какие-то группы специалистов, которые работают непосредственно над созданием специфических лекарств от COVID-19?
М.Г.: Дмитрий Юрьевич, мы с вами понимаем, что это комплексное заболевание, которое затрагивает множество органов и систем. Вы мне как клиницист ответьте: может быть от него панацея или здесь налицо то, из-за чего мы с вами постоянно «бодаемся», — надо действовать системно и сочетанно?
Д.П .: Мне бы очень хотелось верить, что фавипи- равир плюс иммуномодуляция, сосудистые препараты и т.д. создадут «зонтик безопасности», о котором мы сегодня говорим. Я в это верю.
М.Г.: Но есть и альтернативные возможные подходы, и над ними сейчас работают структурные химики в Америке и Германии: разобщить посадку вируса на рецептор плюс применять фавипиравир или что-то другое, блокирующее вирусную копировальную технику, и дополнить иммуномодулятором, блокирующим инфламмасому. Более того, если разобщить посадку вируса, это будет неплохим профилактическим средством, коим ни арепливир, ни авифавир нельзя назвать. Однако в биологии, как и в организме, все основано на тонкой стохиометрии, взаимодействии: вы же не можете точно рассчитать, сколько молекул разобщающего вещества понадобится для каждого рецептора, способного служить «калиткой» для вирусов. Есть такое понятие, как «протекание» сигнальных путей. Поэтому если вы даже разобщите посадку вируса на клетки и взаимодействие с рецептором, то есть вероятность, что некоторое количество вирусных частиц туда просочится.
Д.п .: Не стоит забывать и о том, что эти препараты могут быть очень токсичными. И мы это прекрасно понимаем, потому что имеем сегодня множество аутопсийных исследований. Однако исследование post mortem не дало нам ответов на все наши вопросы. Мы, урологи, думали, что будут какие-то изменения в почках, яичках. Мы говорили, что изменяется сперматогенез, появляются микротромбы, что приводит к тому, что, может быть, будут обнаружены новые факторы бесплодия. На самом деле все это спекуляция вокруг этой темы.
М.Г.: Не согласна с вами. Все зависит от тяжести протекания заболевания и отчасти от тропности вируса к различным органам, помимо легких, у конкретного пациента. Недавно вышло потрясающее обозрение в журнале Nature об исследованиях, проведенных двумя огромными госпиталями в Нью- Йорке и Пенсильвании, где речь идет о том, что затронуты и почки, и желудочно-кишечный тракт, и мозг из-за того, что происходят микротромбозы, воспаление эндотелия сосудов в качестве ответа на иммунный шторм. Мне кажется, что в исследованиях post mortem, которые мы успели сделать за рекордно короткие сроки, пока спасали больных, у нас не было достаточно времени, чтобы эти факторы изучить. Мы же с вами говорили об изучении не только урологического спектра органов. На гистологическом уровне, на уровне поражения эпителия мы посмотрели очень много маркеров и можем с такой же уверенностью, как американские коллеги, говорить о факторах риска, которые дифференцируют больных между состоянием относительно легким и тяжелым. И если бы мы обладали этой информацией в начале пандемии, взяв ее, скажем, от европейских или китайских коллег, то я уверена, что количество спасенных людей было бы гораздо больше.
Д.П.: Так что, сочетанное лечение?
М.Г.: Да. Нет панацеи, не надо на нее рассчитывать. Организм — штука холистическая. Невозможно лечить что-то одно, обязательно хромает что-то другое. Мы, ученые, рассматриваем клинические симптомы как езду с горки вниз для организма, когда приземление головой оземь уже почти неизбежно. То есть для нас все начинается гораздо раньше, чем для вас, — с повышения уровня определенных маркеров, изменения клеточного поведения, тончайших механизмов генной, гуморальной, гормональной регуляции. Вопреки привычным клиническим ожиданиям маркерами могут выступать не только белки, это могут быть и цитокины, и эпигенетические перестройки на уровне РНК-регуляции. То есть мы вас готовы предупредить, что вот-вот что-то грянет. А вы, клиницисты, говорите: не болит, не жалуешься, ну и хорошо — пока свободен.
Д.П.: Марина Викторовна, по вашему мнению, системный биолог должен быть на каждом консилиуме, когда речь идет о тяжелом больном? Или, может быть, он становится неким фильтром, который оценивает и назначает сегодня какие-то базовые анализы в зависимости от возраста пациента? Как вы это видите? Я хочу понять, как непосредственно мы можем транслировать это в рутинную клиническую практику.
М.Г.: Системный биолог — это некий волшебный сундучок с большим количеством знаний о том, как работают механизмы сложных, многокомпонентных, многофакторных заболеваний. Что такое сложное заболевание? Это такое заболевание, в котором участвует не одна система органов и тканей, не один клеточный рецептор и сигнальная система, а много, и они ведут друг с другом диалог. Системный биолог может показать, какие слова из этого диалога будут значимы для вас — клиницистов, чтобы понимать, какой прогноз у данного пациента, как будет развиваться заболевание, какие лекарства показаны более, какие — с вероятностью меньшего эффекта. И, безусловно, системный биолог может показать те поляны, где стоит искать новые мишени в случае очень тяжелых состояний, либо те, где надо искать лекарства. Такой специалист может повлиять на одну систему организма, активизировав другую, применив причинный холистический подход.
Д.П.: Клиницисты к этому готовы.
М.Г.: А мне кажется, что нет, потому что в инструкциях для препаратов написаны стадии. Наша же задача — не допустить развития стадий.
Д.П.: То есть вы говорите о том, что сегодня клинические биологи готовы к тому, чтобы по ряду заболеваний предложить системный подход к ранней диагностике, а если уже имеется заболевание, то возможное изменение лечения?
М.Г.: Да. На основе интегративных маркеров, которые имеются в лаборатории. Это технологии, которые позволяют картировать белковые пути, делать репертуар цитокинов, карты эпигенетических маркеров. Технология есть — значит, можно выстроить любое ее применение. Вопрос в готовности клиницистов мыслить системно.
А вообще хочу вам сказать спасибо за возможность ведения больных во время этой эпидемии. Для меня как для ученого колоссальное счастье — висеть на телефонной трубке с вами и вашими коллегами и стараться помочь пациентам, отслеживая биомаркеры прямо в процессе, корректируя схемы лечения.
Д.П.: Уверен, что наши специалисты объединятся и будут очень рады такому сотрудничеству, будь то урологические, неврологические, онкологические или любые другие заболевания. Подобные совместные исследования имеют огромный смысл и полностью меняют картину современной медицины.
М.Г.: Речь идет об интеграции науки, технологий и медицины. Вопрос — готовы ли мы ментально ко всему этому? Готовы ли клиницисты работать не только с тем, что у меня болит бок, а с тем, что у меня маркеры куда-то отклонились?
Д.П.: Вы правы. Но ваша конструктивная критика поможет изменить эти клинические рекомендации, потому что сейчас, если говорить о той же онкологии, мы используем те или иные схемы уже тогда, когда, к сожалению, находимся на стадии химиотерапии.
М.Г.: А мы можем эти схемы принципиально улучшить. Это относится далеко не только к вирусным заболеваниям типа COVID-19. Это вся аутоиммунная панель — болезнь Крона, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, то есть все заболевания, где происходит масштабный сбой иммунной системы, реагирования B- и Т-клеток, онкология, и мы можем систематизировать и понять, как лучше заходить с клиническими решениями. Речь будет идти о разработке новых подходов.
Д.П.: Вот мы с вами разговариваем, и я вижу другую урологию. Такую, которая будет, например, удалять предстательную железу только тогда, когда без этого обойтись никак нельзя. Вы мне говорите: «Дмитрий Юрьевич, через пять лет у этого больного на 99% начнется метастатический процесс». И мы удаляем предстательную железу. Но если прогноз другой, мы не станем ее удалять. Ситуация меняется прямо на наших глазах. Мы ведь еще 20 лет назад думали, что простатспецифический антиген (ПСА) — это бином Ньютона в урологии, то есть вся информация о пациенте в одном флаконе. Мы думали, что берем анализ крови и все знаем про пациента. Сегодня мы прекрасно понимаем, что это не так. Мы преломляем ПСА с МРТ, с КТ, с ультразвуком и т.д. Уверен, что такие трансформации будут происходить со всеми областями медицины.
М.Г.: Но мы же с вами обсуждали это на примере конкретных пациентов. Помните, я рассказывала вам о нашем совместном исследовании с коллегами в Немецком центре исследования рака в Хайдельберге, где для пациентов с раком простаты мы расшифровывали секретом — то есть все то, что выделяется в кровь при течении заболевания. И получили четкое разделение пациентов, которые не пойдут по пути метастазирования или пойдут отсроченно, и пациентов, которых уже нужно лечить дополнительными схемами, чтобы предотвратить метастазирование.
Д.П.: Но эти технологии не внедрены до сих пор. Я был в Хайдельберге и рассказал об этом. Люди округлили глаза и сказали: этого даже рядом нет. И все продолжают отрезать предстательную железу. Поэтому, подводя итог, я хотел бы сказать, что COVID-19, с одной стороны, систематизировал знания и подходы, а с другой — дал нам понять, что мы порой неспособны противостоять новой инфекции, если у нас не будет профилактики, системного подхода и готовности репозиционировать лекарства.
М.Г.: Давайте отделим мух от котлет. В случае с COVID-19 репозиционирование было единственным способом, потому что нам нужна была проверенная молекула. Одновременно необходимо было быстро ослабить иммунный шторм, атаку на легкие и тромбоз. Поэтому мы применили сочетанное лечение. Теперь нам нужно эту схему отработать и оправдать. Это одна история.
А движение в сторону персонифицированной и прецизионной медицины — совершенно другая история. Она тоже делится на два направления. Первое — это превентивная медицина. Первый кейс превентивной медицины было опубликован еще в 2012 г., восемь лет назад, когда Майкл Снайдер, известный генетик, профессор Стэнфордского университета, сделал индивидуальное профилирование всех своих омиксных показателей: генома, эпигенома, протеома, метаболома, — и сказал: «Боже мой, я ходил под риском диабета столько лет, а теперь я знаю, что мне делать, и у меня показатели инсулинорезистентности упадут». И он изменил образ жизни, действительно добившись замечательных результатов. Это не клиническая, а превентивная медицина, которая приводит к тому, что вы, клиницисты, имеете меньше головной боли, потому что к вам приходит меньше тяжелых пациентов.
Вторая ветвь — когда все-таки случилось заболевание, и мы, биологи, помогаем вам препарировать его механизмы до мельчайших деталей и строим четкие и подробные мостики взаимодействий разных систем внутри организма, так что вы можете с большей легкостью принимать решения и предугадывать последствия, чтобы их предотвратить. Вот это медицина будущего, причем самого скорого.
■
Подготовила Наталия Лескова
Дискуссия академика Дмитрия Юрьевича Пушкаря, главного уролога Минздрава и ДЗМ, и кандидата биологических наук Марины Викторовны Грановской, присоединенного профессора Института системной биологии Ирландии
