Ученые обнаружили, что при постоянно высоком уровне глюкозы в крови ДНК часто повреждается и становится нестабильным, что увеличивает риск развития некоторых видов рака, - пишет eurekalert.org.
В течение многих лет ученые пытались разгадать медицинскую загадку: почему люди с диабетом 1 или 2 типа имеют повышенный риск развития некоторых форм рака? Теперь ученые связывают это с усиленным повреждением ДНК при повышенном уровне сахара в крови.
Исследователи представят свои результаты на Национальной встрече и экспозиции Американского химического общества (ACS) осенью 2019 года.
«Давно известно, что у людей с диабетом риск развития некоторых видов рака в 2,5 раза выше, - говорит Джон Термини – один из авторов исследования. - Эти раковые заболевания включают поражение яичников, молочных желез, почек и других органов. «Поскольку заболеваемость диабетом продолжает расти, уровень заболеваемости раком, вероятно, также возрастет».
Ученые подозревали, что повышенный риск развития рака для диабетиков возникает из-за гормональной дисрегуляции. «У людей с диабетом 2 типа инсулин не эффективно переносит глюкозу в клетки, - объясняет Термини. – Поэтому поджелудочная железа вырабатывает все больше и больше инсулина, и наступает состояние, которое называется гиперинсулинемией». Гормон инсулин не только контролирует уровень глюкозы в крови, но и стимулирует рост клеток, что может привести к раку. Кроме того, большинство людей с диабетом 2 типа имеют избыточный вес, а излишки жировой ткани вырабатывают более высокие уровни адипокинов, чем у людей со здоровым весом. Эти гормоны вызывают хроническое воспаление, которое связано с раком. «Наиболее распространенная идея заключается в том, что повышенный риск развития рака связан с гормонами, - говорит Термини. – Видимо, отчасти это так, но до этого момента было не так много веских доказательств».
У Термини, который работает в «City of Hope» - исследовательском и лечебном центре по лечению рака и диабета, была другая идея. Он задавался вопросом, могут ли повышенные уровни глюкозы в крови, наблюдаемые при диабете, повредить ДНК, делая геном нестабильным, что в свою очередь приводит к раку. Поэтому Термини и его коллеги искали определенный тип повреждения в виде химически модифицированных оснований ДНК, известных как аддукты, в тканевых культурах и моделях диабета у грызунов. И действительно, они обнаружили ДНК-аддукт, называемый N2- (1-карбоксиэтил) -2'-дезоксигуанозин, или CEdG, который встречался в диабетических моделях чаще, чем в нормальных клетках или у здоровых мышей. Более того, высокий уровень глюкозы влияет на процесс ее фиксации клетками. «Воздействие высоких уровней глюкозы приводит как к аддуктам ДНК, так и к подавлению их репарации, что в сочетании может вызвать нестабильность генома и рак», - говорит Термини.
Недавно Термини и его коллеги завершили клиническое исследование, в котором измеряли уровни CEdG, а также его аналога в РНК (CEG), у людей с диабетом 2 типа. Как и у мышей, у людей с диабетом уровни CEdG и CEG были значительно выше, чем у людей без заболевания.
Но команда не остановилась на этом. Они хотели определить молекулярные причины, по которым аддукты не были должным образом зафиксированы клетками. Они идентифицировали два белка, которые, видимо, вовлечены в процесс: фактор транскрипции HIF1α и сигнальный белок mTORC1, которые проявляют меньшую активность при диабете. HIF1α активирует несколько генов, участвующих в процессе восстановления. «Мы обнаружили, что если мы стабилизируем HIF1α в среде с высоким содержанием глюкозы, мы усиливаем репарацию ДНК и уменьшаем ее повреждение, - говорит Термини. - А mTORC1 фактически контролирует HIF1α, поэтому, если вы стимулируете mTORC1, вы стимулируете HIF1α».
По словам Термини, несколько препаратов, которые стимулируют HIF1α или mTORC1, уже существуют. Исследователи планируют увидеть, снижают ли эти препараты риск заболевания раком на моделях с диабетом на животных, и если да, то они будут тестировать их на людях. Термини отмечает, что метформин - распространенное лекарство от диабета, которое помогает снизить уровень глюкозы в крови, также стимулирует восстановление ДНК. «Мы смотрим на тестирование метформина в сочетании с лекарственными средствами, которые специфически стабилизируют HIF1α или усиливают передачу сигналов mTORC1 на моделях животных с диабетом», - говорит он. В то же время, более непосредственным способом снижения риска развития рака у диабетиков может быть лучший контроль уровня сахара в крови. «Это звучит как простое решение, но большинству людей чрезвычайно трудно поддерживать гликемический контроль», - говорит Термини.
[Фото: Luca Bertolli: ru.123rf.com]
