Исследователи Weill Cornell Medicine обнаружили, как лекарства могут влиять на различные мембранные белки в дополнение к их предполагаемой цели, потенциально вызывая нежелательные побочные эффекты. Результаты освещают одну из центральных проблем открытия лекарств и указывают на новые стратегии ее решения, - пишет eurekalert.org.
Любой класс лекарств может иметь побочные эффекты, но те, которые напрямую взаимодействуют с клеточными мембранами, были особенно проблематичными. «Эти препараты имеют тенденцию влиять на многие мембранные белки, и мы подозревали, что здесь действует какой-то неспецифический механизм, - сказала первый автор, доктор Радда Русинова, доцент кафедры физиологии и биофизики в Weill Cornell Medicine. - Мы хотели увидеть, может ли он быть связан с клеточной мембраной».
В исследовании, опубликованном 9 ноября в PNAS, д-р Русинова и ее коллеги использовали чувствительные тесты, которые позволили им сравнить, как разные препараты влияют на активность двух канальных белков, охватывающих мембраны: ионного канала грамицидина и калиевого канала, называемого KcsA. Грамицидин использовался для измерения силы воздействия лекарств на мембрану, в то время как KcsA отражал эффекты, которые эти препараты могли оказывать на типичные мембранные белки. Они обнаружили, что связанные с мембраной препараты могут влиять на KcsA по крайней мере тремя способами: путем непосредственного взаимодействия с белками, нарушения структурных связей белков с мембраной или вызывая широкие изменения в характеристиках мембраны, таких как толщина или эластичность.
Изменения в характеристиках мембран оказывают хорошо известное влияние на ионный канал грамицидина - антибиотик, выделенный из бактерий, который долгое время использовался в качестве стандартного инструмента для изучения таких изменений. «Грамицидин - это зонд, по существу, для определения изменений свойств бислоя и мембраны, и он будет сообщать о величине изменений», - сказала д-р Русинова.
«Но нам нужно было пойти дальше, чтобы увидеть, как будет реагировать более типичный белок клеточной мембраны», - сказала д-р Русинова. KcsA относится к классу белков - калиевых каналов - которые определяют многие аспекты физиологии клетки во всем, от бактерий до человека, что делает его хорошим сравнительным зондом.
Результаты сравнительных анализов выявили более тонкий процесс, чем простая модель, используемая в настоящее время для объяснения того, как препараты, связывающиеся с мембраной, могут влиять на трансмембранные белки.
«Чем больше данных получала д-р Русинова, тем более очевидным становилось, что эта простая модель на самом деле не охватывает весь спектр наблюдаемых нами эффектов», - сказал д-р Олаф Андерсен - профессор физиологии и биофизики и старший автор исследования.
«Исследователи, изучающие молекулы, которые могут перемещаться в клеточную мембрану, должны беспокоиться по крайней мере о трех механизмах нецелевых эффектов», - сказала д-р Русинова.
Однако новости не так уж и плохи. В некоторых случаях нецелевые эффекты на клеточном уровне не вызывают проблем для организма, а в некоторых случаях они даже могут быть полезными. Чтобы подчеркнуть разнообразие возможных результатов, д-р Русинова указывает на два препарата, протестированных ее командой: амиодарон - сердечное лекарство, мембранно-опосредованное действие которого фактически повышает его эффективность, и троглитазон - антидиабетический препарат, побочные эффекты которого включают токсичность для печени, что в конечном итоге вынуждает регулирующие органы убирать его с рынка.
Исследователи надеются расширить свою работу, разработав больше моделей для прогнозирования таких нецелевых эффектов. «Мы хотели бы определить структурные характеристики мембранного белка, которые сделали бы его более или менее чувствительным к двухслойным эффектам», - сказала д-р Русинова.
Фото: rawpixel / 123RF
