Новый штамм коронавируса «омикрон» вновь вызвал небывалый всплеск заболеваемости. Как иммунитет реагирует на новые штаммы? Где иммунные клетки обучаются распознавать врага? Когда ждать нового прорыва в иммунологии? Рассказывает академик Сергей Артурович Недоспасов, заведующий лабораторией молекулярных механизмов иммунитета Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, профессор Научно-технологического университета «Сириус» и МГУ им. М.В. Ломоносова.
— Сергей Артурович, человечество столкнулось с очередным вариантом коронавируса, который стал более заразным. С точки зрения иммунного ответа о каких изменениях идет речь? Стал ли наш иммунитет слабее?
— Нет, наш иммунитет, конечно, принципиально не меняется после появления нового варианта. Иммунная система устроена таким образом, что при встрече с патогеном — вирусом, бактерией — она случайным образом создает антитела (не все знают — это растворимая форма рецепторов В-лимфоцитов), а также рецепторы Т-лимфоцитов, которые позволяют клеткам иммунитета распознавать врага. Так работает наш адаптивный иммунитет.
Другой важный момент связан с тем, что иммунная система, так или иначе, реагирует на любой неизвестный возбудитель. Вопрос лишь в том, насколько быстро она сможет наработать необходимый уровень защитных антител (их делают В-лимфоциты) и защитных Т-лимфоцитов. Еще важно, что после встречи с новым вирусом лимфоциты запомнят молекулярные характеристики возбудителя, чтобы в следующий раз сразу же начать вырабатывать необходимые антитела. Но, разумеется, не все так просто. Сам вирус меняется (это принципиальный момент: его ключевой фермент, позволяющий ему размножаться, делает ошибки, то есть вносит мутации в вирусный геном), создавая новые белковые структуры, чем усложняет жизнь нам и нашей иммунной системе.
— То есть вирус меняется, в том числе при попадании в организм?
— Да. По сути, наша иммунная система запрограммирована на случайное создание миллиардов разных специфичностей лимфоцитов, в том числе тех, которые продуцируют антитела. В-клеток. Проще говоря, иммунная система с легкостью произведет миллиарды вариантов антител. Но нам в жизни пригодится, условно говоря, только миллион. Образуется колоссальная избыточность. Поэтому при встрече с новым вирусом или его новым вариантом высока вероятность того, что соответствующий правильный лимфоцит в системе уже присутствует. Он просто должен найтись, прореагировать и размножиться.
Поэтому появление нового штамма означает лишь то, что вирус изменился и надо задействовать лимфоциты с новой специфичностью. При этом у вас в организме может быть одна-единственная клетка, у которой случайно есть тот самый рецептор, распознающий конкретный кусочек S-белка коронавируса. При распознавании вируса иммунная система получает серию сигналов и специфические для вируса лимфоциты начинают пролиферировать, то есть размножаться. Это относится и к В-лимфоцитам, которые участвуют в продукции антител, и к Т-лимфоцитам, которые могут напрямую убивать зараженные клетки.
— Но при этом и враг постоянно размножается, заражая все больше клеток?
— Да. Кстати, вирус заражает именно те ткани и клетки, на поверхности которых экспрессируется рецептор АСЕ2, связывающийся с S-белком коронавируса. К сожалению, этот рецептор присутствует в довольно большом количестве тканей, поэтому SARS CoV-2 заражает много органов и тканей, в том числе мозг и кишечник.
— Некоторые исследователи предрекают, что на «омикроне» все закончится. Что вы думаете об этом?
— Да, некоторые специалисты утверждают, что у нового варианта меньше общая совокупность поражений тканей. Например, омикрон-штамм не так быстро опускается в легкие, как его предшественники. Однако сейчас очень сложно что- либо предсказывать. Ясно одно: никто не ожидал ничего подобного. В современном мире это беспрецедентная история. Вы наверняка знаете про вспышку оспы в Москве в 1959 г.
— Да. Ее достаточно быстро подавили благодаря вакцинации.
— Верно. Но в отличие от нынешней беды в то время в распоряжении государства были сразу миллионы доз готовой вакцины, похожей на ту, которую разработали еще 200 лет назад. И тогда никто не рассуждал о добровольной вакцинации, поэтому за две-три недели в Москве было вакцинировано более 6 млн человек. Я был мальчишкой, когда к нам в коммунальную квартиру пришла медсестра, прокипятила шприцы в никелированных ванночках и сделала всем обитателям квартиры прививки.
— Что представляет собой иммунитет с точки зрения масштабов? Где его искать в нашем организме?
— Система иммунитета распределена по всему нашему организму. Это и клетки, и органы. Есть некие главные места, которые отвечают за нормальное функционирование иммунной системы. Например, все иммунные клетки образуются в костном мозге в процессе кроветворения. По сути, все клетки крови, кроме эритроцитов, и есть клетки иммунной системы. Среди них лимфоциты, нейтрофилы, базофилы, дендритные клетки и другие. Все они распределены по тканям организма, создавая иммунную защиту.
— А что насчет кожи? Ее можно считать первым барьером?
— Конечно. Под кожей, как бы на всякий случай, расположены клетки врожденного иммунитета, которые в случае механического повреждения барьерной ткани и при попадании потенциального патогена смогут распознать угрозу и запустить иммунную реакцию.
— То есть покраснение на коже вокруг ранки — это иммунная реакция?
— На самом деле это лишь часть иммунного ответа. С древних времен медикам известны пять признаков воспаления. Врачи знают их наизусть: краснота, набухание (отек), жар, боль, нарушение функции.
Но вернемся к иммунитету. Кроме кровеносной системы в нашем организме есть система лимфатическая. Ее важный компонент — лимфа, прозрачная жидкость, циркулирующая по лимфатическим сосудам. При этом в отличие от крови для нее нет «мотора» в виде сердца.
С лимфатической системой связаны лимфатические узлы — так называемые вторичные лимфоидные органы. Они располагаются в подмышечной зоне, за ушами, под коленом, вокруг кишечника. Удивительно то, что Т-лимфоциты все время циркулируют по вашему организму, проходя через все лимфатические узлы.
— Как бы на всякий случай?
— Верно. Но если по пути лимфоциты встретили клетку, которая пришла с лимфой из того места, где была повреждена барьерная ткань и где она распознала патоген, происходит несколько ключевых событий. Во-первых, лимфоциты получают сигнал на размножение, затем они созревают и приобретают способность чувствовать «запах» воспаления, в результате чего они устремляются к месту, где образовалась рана или началось заражение. Они двигаются по кровеносным сосудам, которые тоже связаны с лимфатическими узлами, а выходя в поврежденную ткань, буквально раздвигают клетки сосудов.
Но первыми в очаг воспаления из кровотока устремляются нейтрофилы, относящиеся к врожденному иммунитету. В этот момент в лимфоузлах еще только начинают готовиться Т-лимфоциты, которые позже также придут к месту заражения, если нейтрофилы и другие клетки врожденного иммунитета с инфекцией не справятся.
— То есть адаптивный иммунитет запускается в случае, когда врожденный не справляется?
— И да, и нет. По сути, он запускается сразу же, по умолчанию. Однако пока защитные лимфоциты размножатся, созреют и придут, патогена к этому моменту в ткани может не остаться. Тогда лимфоциты включат программу программированной клеточной гибели.
— Самоуничтожения?
— Верно. Таким образом, у нас после каждого иммунного ответа (в том числе и на вакцинацию) сначала наблюдается пик лимфоцитов, а затем резкий спад. В генах этих клеток заложена программа, которая при отсутствии определенного молекулярного сигнала, который связан с присутствием патогена, запускает процесс самоликвидации. Но важнейшее свойство адаптивного иммунитета — образование лимфоцитов памяти, которые могут помнить о той инфекции (или вакцинации), которая имела место десятки лет назад.
— А что насчет цитокинового шторма? Почему иммунная система не может остановить клетки в этом случае?
— Цитокиновый шторм относится к врожденному иммунитету и воспалению. Цитокинов — небольших регуляторных белков — у нас около сотни. Но «штормят» те цитокины, которые регулируют воспаление, поскольку воспаление — важный компонент защитной реакции. Если воспалительных цитокинов слишком много, то при неадекватно сильной реакции на патоген все признаки воспаления, о которых говорилось выше, многократно усиливаются. Вообще, если говорить об инфекционных заболеваниях, здесь выделяют две главные причины летального исхода для человека. Первая связана с деятельностью самого патогена — например, когда он размножается достаточно быстро, заражая и убивая ключевые клетки организма. Как вариант: патогенная бактерия производит некую токсическую молекулу, которая действует на другие жизненно важные органы.
Вторая причина — инфекция запускает защитный ответ, при котором иммунная система не оптимально регулируется (это может происходить и из-за действия инфекционного агента) и дает неконтролируемые реакции типа цитокинового шторма. Когда концентрации цитокинов, которые нужны для запуска «правильного» воспаления, превышают пороговые значения, может возникнуть системное воспаление. А оно приводит к тому, что затрагиваются практически все органы, приводя к тяжелым последствиям и даже смерти.
— У адаптивного иммунитета бывают такие «поломки»?
— У адаптивного иммунитета есть другая существенная проблема. Из-за того, что адаптивная иммунная система случайным, принципиально стохастическим образом производит рецепторы, некоторая их часть может распознавать наши собственные клетки как чужеродные.
— Почему так происходит?
— Начну с того, что у каждого из нас за грудиной расположен небольшой орган под названием тимус. Раньше, когда о его функциях знали мало, во время детских операций на сердце хирурги его попросту удаляли (он мешал!), поскольку считалось, что человек вполне может прожить без него. Однако в дальнейшем выяснилось, что этот орган выполняет важную функцию в иммунной системе, более того, тимус — первичный лимфоидный орган.
Тимус человека: передняя часть
Тимус человека: задняя часть
Как я уже сказал, лимфоциты образуются в костном мозге, в больших трубчатых костях— втором первичном лимфоидном органе. Незрелые Т-лимфоциты направляются оттуда как раз в тимус и там, говоря популярным языком, они «обучаются». Именно в тимусе лимфоциты получают информацию о собственных антигенах организма — антигене глаза, антигене уха, антигене сердца и т.д. Лимфоциты, которые «плохо учились» и продолжают реагировать на собственные антигены, самоуничтожаются с использованием механизма программируемой клеточной гибели, но этот механизм не работает на 100%.
В идеале оставшиеся в живых Т-лимфоциты способны распознавать «чужое», так как все те, кто распознавал «свое», должны были погибнуть. И если вирус попадает в организм, то с большей вероятностью найдется такой лимфоцит, который распознает его как потенциальный патоген.
Поэтому, если говорить о «поломках» адаптивного иммунитета, сам стохастический принцип образования иммунных рецепторов приводит к тому, что каждый из нас имеет предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. Однако от аутоиммунитета нас защищает специальный регуляторный механизм, который тоже способен давать сбои.
Между тем не только сбой в работе иммунной системы, но и инфекции могут привести к аутоиммунным реакциям. Напомню, что лимфоциты своими рецепторами распознают кусочки белковых молекул. Это аминокислотные цепочки (пептиды) длиной порядка десяти звеньев, и такие короткие кусочки наших белков могут случайно совпасть с кусочками белков какого-либо сложного вируса, спровоцировав тем самым аутоиммунную реакцию. Тогда лимфоциты будут поражать не только зараженные вирусом клетки, но и собственные клетки организма. Скажем, есть гипотеза, что рассеянный склероз может быть связан с аутоиммунной реакцией, индуцированной вирусом Эпштейна — Барр.
Другая интересная особенность связана с тем, что у нас в геноме находятся тысячи копий ретровирусов. Зачем они туда встроились, не совсем понятно. Большая часть вирусов, присутствующих в геноме, дефектны, однако существуют и такие, которые могут привести к образованию вирусных частиц. Так вот. есть недавние данные о том, что инфекция SARS-CoV-2 может активировать ретровирусы.
— В 1970-е гг. мир узнал о Дэвиде Веттере, «мальчике в пузыре», у которого было серьезное генетическое заболевание — тяжелый комбинированный иммунодефицит. Что известно о подобных заболеваниях сегодня?
— В медицинской практике действительно и сегодня встречаются подобные заболевания. Генетические дефекты (причем, их довольно много — разных) нарушают нормальное развитие иммунной системы. В результате уродившегося ребенка могут отсутствовать или почти отсутствовать Т-лимфоциты, могут быть дефектны В-лимфоциты и т.д.
В настоящее время подобные заболевания, называемые первичными иммунодефицитами, во- первых. умеют выявлять с помощью генетической диагностики на ранней стадии, во-вторых, лечат с помощью пересадки костного мозга, который должен запустить нормальное кроветворение и выработку функциональных лимфоцитов. Однако подобные операции небезопасны и требуют идеальной совместимости костного мозга донора и пациента. Кстати, поэтому во всем мире огромное значение имеют реестры людей, которые добровольно типируют свою иммунную систему на случай, если их костный мозг кому-то понадобится.
Сегодня огромные надежды возлагают на развитие генной терапии. С точки зрения молекулярной биологии в идее исправления дефекта с помощью введения нормального гена все просто и логично. Но пока к существующим стратегиям и практическим технологиям подобного лечения есть вопросы. Так или иначе, это будущее медицины, но пока сложно сказать, когда оно наступит.
— Сейчас, когда мир охвачен пандемией, все немного забыли о других заболеваниях. Какие исследования вы проводите в области онкологии? Как иммунная система действует в этом случае?
— Иммунная система, конечно, реагирует, если раковая клетка для нее «чужая». Еще в прошлом веке велась большая дискуссия, может ли иммунная система распознавать раковые клетки и если да, то как.
Оказалось, что раковая клетка может быть распознана в том случае, если в каких-то генах наших белков и самих белках произошли изменения (мутации). Тогда один из пептидов такого «ракового белка» будет выставлен на поверхности клетки и распознан как чужеродный. Подобное распознавание происходит в так называемых высокоиммуногенных опухолях, в которых много мутаций, и именно для них иммунотерапия работает очень эффективно. Но существует большое количество опухолей, при которых иммунной системе особенно нечего распознать, вот в чем проблема.
Раковая клетка в самом широком смысле — это клетка, у которой нарушены механизмы контроля нормального клеточного деления. Поэтому одна из стратегий терапии онкологических заболеваний состоит в том, чтобы активировать в раковых клетках программу клеточной гибели — например, с помощью облучения.
Кроме того, опухоль создает внутри себя некое токсическое микроокружение, которое не дает работать иммунной системе. Образуется супрессорная сеть, напоминающая дымовую завесу, которая подавляет активность главной ветви клеточного иммунитета — Т-лимфоцитов. Кстати, за концепцию терапевтических антител, которые блокируют молекулы, участвующие в создании такого супрессорного микроокружения. Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзе из Японии получили Нобелевскую премию в 2018 г. Их открытия позволили разработать новые подходы к лечению некоторых злокачественных опухолей.
— В иммунологии еще остались вопросы, за решение которых можно получить большие награды?
— Да, без сомнений. Если проанализировать награды прошлых лет, за открытия в области иммунологии Нобелевскую премию присуждают очень часто — примерно каждые семь лет. Многие фундаментальные открытия в иммунологии пока еще ждут своих наград. Еще живы, но не удостоены Нобелевской премии ученые, которые открыли Т- и В-лимфоциты и установили иммунологическую функцию тимуса. Это просто уму непостижимо! А помимо уже сделанных открытий есть целый непочатый край загадок.
Вообще, за всю историю развития иммунологии произошло несколько значимых революций. Одна из них случилась совсем недавно, на рубеже веков, и связана с закономерностями активации адаптивного иммунитета врожденным. Это подводит нас к понятию «адъювант».
Адъювант — это нечто такое, без чего не будет работать никакая вакцина. В частности, был эмпирически найден адъювант Фрейнда для иммунизации экспериментальных животных, который содержал сушеные палочки Коха, то есть убитые бактерии, вызывающие туберкулез. Понимание того, как это работает, было получено относительно недавно. По сути, адъювант обманывает иммунную систему, заставляя ее думать, что организм заражен туберкулезом. Поэтому включаются механизмы врожденного иммунитета, которые с помощью дендритных клеток, переместившихся в лимфоидные органы, запускают активацию лимфоцитов, то есть адаптивную ветвь иммунитета. Поскольку вместе с адьювантом были введены еще и компоненты конкретного вируса или бактерии, защитная иммунная реакция разовьется и против этих патогенов. По этому принципу работают все современные вакцины (включая мРНК-вакцины, субъединичные и т.д.). Даже цельный убитый вирус без адъюванта не даст эффективную иммунную реакцию. На сегодня это целая область науки, которая изначально была исключительно экспериментальной и только потом встала на фундаментальные рельсы. В наши дни ученые создают адъюванты из самых разных организмов, находят синтетические структуры, которые будут эффективно активировать врожденную ветвь иммунитета, но так. чтобы не вызывать сильных реакций, похожих на бесконтрольный цитокиновый шторм.
— А какие адъюванты используются в вакцинах от коронавируса?
— В первую очередь, это соли алюминия, так называемые алюминиевые квасцы. Почему они работают, было выяснено только примерно десять лет назад. Был обнаружен внутриклеточный рецептор врожденного иммунитета, который активируется при введении квасцов. Но существуют и другие природные и синтетические адъюванты.
— То есть до этого их просто применяли, не задумываясь о специфике действия?
— Да, они были найдены эмпирическим путем. Такое в экспериментальной науке случается часто.
Другое интересное направление связано с исследованием связей между разными системами нашего организма. Проще говоря, ученые изучают, кто с кем «разговаривает» и с помощью каких молекул, на системном уровне. Сегодня это один из главных вызовов для иммунологов.
Беседовала Анастасия Рогачева.
