Механизм, по которому белки сворачиваются и разворачиваются (фолдинг и анфолдинг) — ключ к лечению многих тяжелых заболеваний, в том числе онкологии.  Ученым известно, что правильная структура белка формируется поэтапно. В начале образуются стабильные вторичные структуры — нити и спирали, которые  затем свертываются в правильный узел. Чтобы длинная молекула белка сама завязалась в узел, необходимо согласованное коллективное поведение молекулы как единого целого, как если бы кто-то целенаправленно завязывал молекулу в узел. Такое поведение делает белок очень важным объектом для исследования не только для биологов, но и физиков. Руководитель Тихоокеанского квантового центра ДВФУ Александр Молоков отмечает, что согласно классической теории поля, движение каждого отдельного атома может быть истолковано как часть общей степени свободы (солитона) с определённым количеством общих координат. Пример солитона — волна цунами с её разрушительной мощью. Неужели поведение белка схоже с поведением цунами? И как этот факт позволит научному сообществу найти лекарства от нейродегенеративных и онкологических заболеваний? Объясняет Александр Молочков.

Александр Молочков — профессор, доктор физико-математических наук, руководитель Тихоокеанского квантового центра Дальневосточного федерального университета.

В своем недавнем исследовании вы изучали интересный процесс под названием фолдинг белков. Каковы главные задачи исследования и к каким выводам вы пришли?

— Исследования белков, как известно, очень важны, особенно, когда дело касается медицины. В 2020 году, например, научное сообщество уделяло этому большое внимание: что собой представляет новый вирус, с какими белками клетки он связывается и пр. То есть тематика как никогда актуальна.

В целом, современная медицина сконцентрирована вокруг исследований разного рода белков и, в частности, рецепторных белков, которые отвечают за воздействие любых лекарственных препаратов. Естественным образом вокруг данной тематики формируется большое комьюнити, которое проводит исследования в разных направлениях.

Наша группа довольно необычна в плане исследований белков, поскольку она почти полностью состоит из физиков-теоретиков. Хотя мы и сотрудничаем с молекулярными биологами и учеными, которые специализируются на молекулярной биофизике, но в основном над исследованиями работают теоретики, традиционно занимающиеся физикой частиц.

Как же так получилось? Мы выяснили, что наши методы могут применяться для исследования белков. В этом и состояла суть исследования: найти новые инструменты для исследования динамики белков. Почему это важно?

В декабре 2020 года алгоритм DeepMind предсказал структуру белка по аминокислотной последовательности. Технологии машинного обучения вышли на новый уровень — они могут предсказывать структуру. Но предсказывать динамику белка — задача сложная даже для компьютера.

Чтобы понять, как белок меняется в среде и при взаимодействии с другими молекулами, необходимо определять не только его структуру (которую в принципе можно измерить с помощью рентгеновской кристаллографии), но и научиться предсказывать то, как белок себя ведет в разных условиях. Современные методы, к сожалению, бессильны, поскольку белок — очень большая, сложная молекула, состоящая из сотни, а иногда из тысячи аминокислот. При этом каждая аминокислота состоит из большого количества атомов. По некоторым оценкам, при современном, достаточно быстром развитии вычислительных мощностей нам потребуется несколько тысяч лет, чтобы построить компьютер, который сможет рассчитать показатели динамики белка традиционными способами.

Именно поэтому мы решили применить другие методы, в которых не нужно следить за движением каждой отдельной молекулы, а можно рассматривать белок как целое, единую среду, подчиняющуюся интегральным законам.

Скажем, для предсказания динамики волны цунами используются модели, которые описывают поведение воды как некой коллективной среды. Очевидно, что нет никакого смысла описывать цунами движением отдельных молекул воды. Подобные методы применяются и в случае исследования белка. Например, наши коллеги из университета Тура во Франции разработали модель, предсказывающую структуру белка с помощью данного метода. Мы улучшили модель и стали исследовать динамику.

Модель миоглобина

Модель миоглобина

Источник: Wikipedia / AzaToth

Первым «испытуемым» стал белок миоглобин. Мы с коллегами сумели предсказать, как меняется его структура и даже создать соответствующую анимацию, на которой видно, как он сворачивается, раскрывается.

Дальше мы решили воспроизвести то, что никому до нас не удавалось: способность белков создавать топологически нетривиальные структуры. Самый простой пример — это узел. Каждый ребенок знает, что простыми и случайными движениями шнурок не завяжешь. Необходимо делать определенные, заранее продуманные движения, чтобы завязать простейший узел — «бантик». Собственно говоря, мы и выбрали белок, который по своей структуре напоминает узел «бантиком».

В данном случае никакая молекулярная динамика не работает. Множество ученых пытались воспроизвести этот процесс, но процент конфигурации, которая сворачивается именно в нужный узел, ничтожно мал. Хотя в природе этот белок связывается очень надежно. Но, как я уже сказал, случайное блуждание ничего не дает, необходимо какое-то согласованное движение.

Наша модель и в этот раз смогла успешно предсказать не только сворачивание «бантиком», но и получить интересные разные стадии этого процесса. Например, белок в определенный момент очень сильно сжимается, уменьшая радиусы молекул, чтобы завязаться в этот узел. В какой-то момент он образует промежуточные узлы, причем гораздо более сложные, чем финальные. Сейчас мы ожидаем, что будут проведены необходимые эксперименты, которые подтвердят или опровергнут предложенные нами модели.

Если говорить о сотрудничестве с молекулярными биологами, то нам удалось найти некую общую задачу с коллегами из Корнелльского университета (США), который в свое время возглавлял, к сожалению, ушедший в 2020 году, Гарольд Шерага — классик и один из основоположников современной молекулярной биологии, благодаря которому сформировалось представление о фолдинге белка.

Он собрал вокруг себя сильную группу ученых, которые заинтересовались нашим подходом. Как оказалось, солитонная модель белка хорошо объясняет процессы свертываемости или несвертываемости молекулярных цепочек белковых молекул.

— Есть ли у исследования прикладной аспект?

— Пока эти процессы исследуются с точки зрения фундаментальных задач. Основная идея этого подхода состоит в том, что поведение белка полностью определяется свойствами симметрии — фундаментальным понятием современной теоретической физики. Вы наверняка слышали о Бозоне Хиггса и многолетних поисках этой частицы. Это один из примеров, когда ученые искали не просто новую частицу как таковую, а пытались подтвердить фундаментальную концепцию природы, состоящую в том, что симметрия определяет законы природы.

В нашем случае мы опираемся на то, что локальная симметрия белка, его топология, то есть формы самой молекулы определяют поведение белка. Для объяснения возникновения упорядоченных структур, таких как спирали и листы здесь также используется нарушение симметрии и механизм Хиггса.

Если говорить о прикладном аспекте, то создание в будущем инструмента, который может предсказывать форму белка и его динамику станет незаменимым для современной фармакологии и компьютерного скрининга. Он позволит значительно снизить вычислительные мощности, необходимые для поиска нужной молекулы, которая будет связываться с конкретными рецепторами белка, а также понять, как белок меняется при взаимодействии. Практический выход возможен, но этот вопрос больше относится к сфере биологов и фармакологов, которые пока с трудом воспринимают новые методы.

Между тем, взаимодействие с некоторыми отдельными группами, специализирующимися на рецепторных белках, у нас уже начинается. Например, в Московском физико-техническом институте (МФТИ) работает сильная группа, которую возглавляет Валентин Горделий. Здесь специалисты как раз работают с рецепторными белками. И мы уже обсуждаем совместные проекты.

— Тихоокеанский квантовый центр был создан совсем недавно. Расскажите о целях создания этого центра и какие направления будут в дальнейшем развиваться?

— Начну издалека. Я сам окончил Дальневосточный государственный университет, но после уехал в Дубну, где какое-то время работал исключительно в сфере ядерной физики и физики высоких энергий. Но меня все равно тянуло домой. Хотелось собрать сильную группу теоретиков. Я понимал, что группу экспериментаторов создать трудно, поскольку эксперименты в области физики высоких энергий требуют больших капиталовложений, которые получить в 2000-х было невозможно. Но мечта жила. Она связана в том числе и с тем, что очень много выпускников ДВФУ работают в ведущих отечественных и зарубежных центрах, но при этом на Дальнем Востоке ничего нового не создается, а наука не развивается. Поэтому после своего очередного постдока я вернулся во Владивосток и попробовал собрать группу единомышленников. Я довольно быстро осознал, что нет смысла замыкаться на чем-то очень узком, поскольку все-таки одно из больших преимуществ теоретической физики — возможность использовать общие идеи для изучения совершенно разных вещей, связанных с физикой конденсированного состояния вещества, материаловедением, биологией и так далее.

В итоге начала формироваться разноплановая группа в рамках Центра киральной биофотоники. Часть коллег занималась чисто квантовой хромодинамикой, вторая занималась белками, а кто-то — графеном. Постепенно, в результате проведения разных интересных воркшопов, школ и так далее, мы находили общие точки для совместных исследований.

Впоследствии мы вновь пришли к единому понятию — симметрии. В итоге мы воспользовались преимуществом теоретиков, которые могут заниматься решением самых разных задач. Нам удалось выиграть достаточно крупный грант в рамках национального проекта «Наука», что позволило создать Тихоокеанский квантовый центр — образование с единой научной программой, где все компоненты имеют свою логику, где не просто обмениваются знаниями, а работают в рамках совместных проектов. Я надеюсь, что вскоре Центр принесет интересные результаты.

— С помощью какого оборудования вы проводите исследования. Только ли это мощные компьютеры или есть какая-то приборная база?

— Позволю себе пошутить, и многие теоретики меня поймут.

Самый главный инструмент (я это доказывал в свое время университетским бухгалтерам) — это кофемашина. Потому что, что такое теоретическая физика? Это конвертация кофе в формулы.

Между тем, конечно, самый главный инструмент — это суперкомпьютер. У нас есть достаточно мощный суперкомпьютер, который мы сегодня улучшаем. Но важна и сильная команда специалистов, которые умеют программировать на графических картах.

Это, конечно, некая дополнительная проблема для меня как для руководителя, поскольку профессионалов все время пытаются «растащить» по разным углам. Ведь хороших специалистов сегодня везде очень ценят.

Что касается приборной базы, то мы активно над этим работаем. Чтобы научный центр существовал стабильно, не превращался в некую виртуальную структуру, появилась идея создать базовую установку. Нам помогают коллеги из Новосибирска, Швеции, где сегодня работают над установкой MAX V. Мы нацелены на источник фотонов, компактный линейный ускоритель, который позволит проверять наши теоретические идеи непосредственно в лаборатории. Но пока это вопрос отдаленного будущего. Ведь для создания такой установки должно сложиться много разных факторов — и финансовый, и политический, и другие.

— А насколько большой коллектив работает в вашем центре?

— Над проектом в рамках госзадания работают 22 человека. Однако мы принимаем участие в проекте, поддержанном грантом РФФИ и связанном с установкой NICA. Потому суммарно работают около тридцати человек. Я говорю «около», поскольку не назову точное число. Это может быть непростительно для руководителя, но у нас есть временные сотрудники или те, кто формально не трудоустроен в центре, но принимает активное участие в его работе.

60% коллектива — это молодежь, студенты, аспиранты, которых, к счастью, очень много. Также с нами работают выдающиеся, очень известные ученые. Например, профессор Университета Осака (Япония), Атсуши Накамура, работает здесь — во Владивостоке, читает лекции и помогает молодым ученым. И, как ни странно, для своего уже почтенного возраста, он привнес новую тему, которую мы стали развивать — применение машинного обучения при изучении кварк-глюонной плазмы и белков. Очень творческий человек.

Не могу не упомянуть Валентина Захарова, одного из ученых, внесших большой вклад в современную квантовую хромодинамику; Максима Чернодуба — профессора из Университета Тура (Франция), который в свое время возглавлял топ-100 самых цитируемых ученых России. Он очень активный, и у меня иногда складывается ощущение, что он с моими аспирантами больше работает, чем я, несмотря на то что он живет во Франции.

Коллектив большой, но он не весь сконцентрирован во Владивостоке. Молодые ученые работают в России, а профессора в основном приезжают несколько раз в год или ведут лекции, используя Zoom или Skype. Еще год назад это казалось чем-то необычным и, может быть, не очень настоящим, но сейчас в связи с пандемией это стало реальностью для всех нас. В итоге мы были готовы к этому, несмотря на то, что не знали, что так произойдет. Для нашего центра в этом смысле ничего не поменялось, ведь мы продолжили работать, используя те же технологии.

— Над чем вы работаете сегодня и в каких направлениях развивается Центр?

— Сейчас мы работаем над тремя очень важными проектами. Один реализуется совместно с коллегами из Дубны для установки NICA — использование машинного обучения для предсказаний в той области физики, в которой не удается посчитать показатели напрямую, даже с помощью суперкомпьютера. Например, явления в плотной кварк-глюонной плазме при воздействии магнитного поля. То есть это, конечно, с одной стороны, очень фундаментальная вещь, но, с другой стороны, она дает очень много ответов на вопросы, как вообще возникла наша Вселенная, какие законы управляют материей.

Второе направление связано с белками и изучением так называемых амилоидных белков. Их особенность состоит в том, что они не имеют четкой структуры. Она сильно меняется в зависимости от условий среды и других факторов. Одно из важных применений — лечение нейродегенеративных и других серьезных заболеваний — болезни Альцгеймера, диабета II типа и других.

Третье направление посвящено явлению аномального транспорта в квантовых материалах. После открытия графена появилось множество других квантовых материалов, таких как вейлевские и дираковские полуметаллы. Человечество ожидает от этих материалов очень многого, особенно с точки зрения практического применения. Одно из открытий, которое, на мой взгляд, имеет большое значение для современной науки связано с открытием отрицательного магнитосопротивления в результате кирально-магнитного эффекта, предсказанного известным ученым Дмитрием Харзеевым. Данный эффект совершенно точно принесет множество практических применений в области магнитоуправляемой электроники, теплой сверхпроводимости и квантовых компьютеров.

— Как вы считаете, удалось ли вам реализовать свою мечту — собрать на Дальнем Востоке ту самую талантливую группу?

— Мои коллеги считают, что удалось. Я более пессимистичен, потому что талантливых специалистов удалось собрать, но это только первый шаг. Необходимо было приложить личные усилия, выискивая их среди талантливых школьников на олимпиадах, мастер-классах, а потом вести их с самого первого курса и до последнего. Но хочется, чтобы была система. Поэтому главная задача сегодня — сформировать хорошую вертикальную ротацию молодых людей, чтобы приходили новые студенты, а те, которые у нас уже есть, развивались, повышали квалификацию в качестве постдоков и возвращались назад. Только тогда я буду уверен, что это действительно настоящая, живая структура, а не какое-то временное явление.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования и Российской академии наук.

Фото на странице: NanoNewsNet