«Цель лечения аутоиммунного заболевания — достижение стойкой ремиссии»

Почему при COVID-19 и его осложнениях часто применяют ревматологические препараты? Каким образом врачи обнаружили, что они могут работать? Какие еще новые идеи и разработки сегодня есть в арсенале отечественных ревматологов? Об этом — директор НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, главный внештатный специалист-ревматолог Минздрава России член-корреспондент РАН Александр Михайлович Лила.

— Ковид, о котором люди уже стали понемногу забывать, для вас остается злободневной проблемой. Это действительно так?

— Да. Казалось бы, когда в 2020 г. все это начиналось, даже среди моих коллег бытовала точка зрения, что через месяц-полтора все это может закончиться. У нас было несколько иное мнение, которое вскоре подтвердилось. Но прошло время, и многие забыли про ковид, особенно те, кто перенес его легко. Однако у части пациентов развился постковидный синдром, проявляющийся многочисленными жалобами. Появился даже термин — «лонг (длительный) ковид», когда полноценное выздоровление не наступает, а неудовлетворительное самочувствие пациентов требует проведения целого ряда медицинских вмешательств.

Когда мы говорим о последствиях COVID-19, то очень многие отмечают, что, кроме снижения качества жизни, у них развились когнитивные нарушения. Люди не могут быстро вспомнить имена, даты, какие-то события и т.д. Наши коллеги неврологи, ЛОР-специалисты активно изучают эту проблему, предлагают различные фармакологические, реабилитационные методики, однако они не всегда достаточно эффективны. Так, например, потеря обоняния может сохраняться достаточно длительное время.

— Или изменение обоняния, когда привычные запахи становятся совершенно другими, часто неприятными.

— Действительно, иногда это достаточно серьезно, так что даже не позволяет готовить пищу, есть ее. Что касается нашей специальности — ревматологии, то здесь обсуждаются несколько аспектов. Первое: после ковида у целого ряда до этого совершенно здоровых людей в крови начали выявляться антитела, например антинуклеарный фактор, который служит маркером системной красной волчанки. Представьте: пациент по какому-то поводу приходит к врачу, ему выполняется ряд лабораторных анализов — и вдруг выявляется антинуклеарный фактор. У врача, естественно, возникает вопрос: что это значит? Имеющиеся на сегодня многочисленные данные свидетельствуют о том, что после перенесенной коронавирусной инфекции в крови может наблюдаться «шлейф» различных антител, которые не имеют какого-то определенного диагностического значения.

— Почему же такое происходит?

— Интересный вопрос. Среди всех ревматических заболеваний только для некоторых установлен причинный фактор — это известный всем «ревматизм», который сейчас называется «острая ревматическая лихорадка», реактивные артриты и болезнь Лайма. Этиология других серьезных заболеваний — ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системной склеродермии и т.д. — не установлена. Многие годы обсуждается вопрос о возможности развития иммунных нарушений в результате воздействия бактериальной или вирусной инфекции. Это одна из точек зрения, серьезных доказательств нет. Но и за последние десятилетия не было вирусных эпидемий, которые поражали бы десятки миллионов людей.

— Но вот такая ситуация случилась...

— Да. Поэтому не исключено, что такая вирусная инвазия на первом этапе может приводить к появлению аутоантител, а если мы будем прослеживать ситуацию в долгосрочной перспективе, возможно, будут и доказательства более существенных последствий. 

— Каких?

— В одном из исследований было проанализировано более 22 млн случаев ковида и показано, что это приводит к увеличению заболеваемости аутоиммунными ревматическими заболеваниями.

— Почему ковид вызывает именно такие отдаленные последствия?

— Особенность аутоиммунных заболеваний, в том числе и ревматических, — образование аутоантител, которые поражают многие органы и системы организма. Вирус как раз и может стать тем инициальным фактором, приводящим к нарушению функционирования иммунной системы с развитием механизмов аутоагрессии по отношению к собственным тканям. Например, после перенесенного ковида зафиксировано увеличение частоты развития идиопатического перикардита, когда в полости перикарда скапливается жидкость.

Начали изучать, как это можно лечить. Исследовали препараты, которые мы уже в течение многих лет используем для лечения ревматических заболеваний. Это колхицин, старый и эффективный препарат для купирования острых приступов подагры, а также ингибитор интерлейкина-1 — генно-инженерный биологический препарат, который был разработан около 20 лет назад для лечения ревматоидного артрита и ряда аутовоспалительных заболеваний. Эти лекарства оказались очень эффективными и были репозиционированы для терапии идиопатического перикардита.

— Как врачи до этого додумались?

— Для каждого заболевания характерны свои патогенетические механизмы, но они очень часто имеют и общие черты. Как пример: одной из проблем при тяжелом ковиде было развитие цитокинового шторма, который характеризуется сильной лихорадкой, поражением легких, нарушениями в системе свертывания крови (тромбовоспалением) и др. Для лечения этого синдрома начали применять ингибиторы интерлейкина-6, которые были ранее разработаны для лечения ревматоидного артрита. Дело в том, что ревматологи и ранее сталкивались с подобной симптоматикой при синдроме активации макрофагов, алгоритм лечения которого включает препараты этой группы. Применяя в дифференциальной диагностике метод анализа и синтеза, приходим к пониманию наличия общих механизмов развития подобных симптомов и возможности репозиционирования уже известных лекарств для получения оптимального клинического эффекта.

— Но ведь это тоже требует определенных клинических исследований?

— Конечно, они были проведены, и существующие рекомендации по лечению идиопатического перикардита включают эти препараты. Важно подчеркнуть, что ревматология — это научная и клиническая специальность, при этом теоретические предпосылки всегда требуют подтверждения клинической практикой. Так, например, с учетом того, что одним из механизмов развития ревматоидного артрита на ранней стадии выступает гиперпродукция провоспалительного цитокина — интерлейкина-17, было разработано моноклональное антитело для его нейтрализации. Однако в процессе клинических исследований этот препарат не доказал своей эффективности при ревматоидном артрите. Но лекарство было разработано, изучено, затрачены огромные финансы. Начался поиск возможного применения, и оказалось, что препарат эффективен при аксиальном спондилоартрите (болезни Бехтерева), псориазе и псориатическом артрите, в том числе у детей. Опять говорим о репозиционировании лекарства.

— Но получается, что теоретически предсказали эффективность, а на практике не всегда так?

— Именно поэтому клиническая работа стала крайне важным компонентом всей нашей исследовательской деятельности. НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой — академический институт, но приоритетом выступает клиническая практика, которая и расставляет в конечном итоге все точки над i. 

— А случаются ли такие ситуации, когда синтезирован новый препарат, который не находит применения в клинике?

— Да, конечно. Сейчас на международных исследовательских сайтах зарегистрировано более 300 клинических исследований I–II фазы новых лекарственных препаратов для лечения различных ревматических заболеваний, однако до III фазы из них доходит только 7–10% из-за недостаточной эффективности, побочных эффектов и др.

— Какие-то препараты ревматологического спектра создаются в нашей стране?

— Да. Во-первых, у нас разрабатываются оригинальные генно-инженерные биологические препараты. Например, есть ингибитор интерлейкина-6, который широко использовался для лечения COVID-19, разработан отечественный блокатор интерлейкина-17. Производится также целый ряд биоподобных лекарственных препаратов (биосимиляров) с более приемлемыми фармакоэкономическими показателями.

Но имеются и разработки, не имеющие аналогов в мире. Так, в текущем году в нашей стране был зарегистрирован инновационный препарат для лечения болезни Бехтерева, разработанный группой ученых во главе с академиком С.А. Лукьяновым. Этот препарат блокирует рецептор TRBV9 на Т-лимфоцитах. Это инновационная разработка, в мире таких платформ пока нет. Клинические исследования препарата продолжаются, в нашем регистре уже более 100 пациентов, но он уже зарегистрирован в нашей стране и его можно купить в аптеке.

Разрабатываются также высокоэффективные биологические агенты для лечения аутовоспалительных заболеваний, для которых характерны нарушения врожденного иммунитета, биспецифические моноклональные антитела для терапии «трудно поддающихся лечению» иммуновоспалительных ревматических заболеваний и др.

— Какие существуют возможности для ранней диагностики всех этих заболеваний?

— Очень важный вопрос. Ранняя диагностика в ревматологии — один из приоритетов проводимых научных исследований. Безусловно, это совокупность клинических проявлений, лабораторных и инструментальных данных. Например, многие годы для подтверждения диагноза ревматоидного артрита использовался лабораторный тест на выявление ревматоидного фактора. Но уже в течение нескольких десятков лет мы исследуем кровь на наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду. Он более специфичный и более чувствительный. И оказалось, что у людей, которые заболевают ревматоидным артритом, повышение титров таких антител происходит в среднем за четыре с половиной года до появления первых клинических симптомов заболевания.

— А как это узнать? Не все же пойдут сдавать такой сложный анализ.

— Есть группы риска — это небольшие когорты людей, где такой диагностический скрининг возможен. Изучаются также так называемые престадии заболевания, когда, например, у пациента есть неспецифические боли в суставах, но мы не можем сказать, что это достоверный ревматоидный артрит. Нельзя ли предотвратить его развитие, применив специфическую терапию? Такие клинические исследования проводятся с назначением иммуносупрессивных препаратов. Было показано, что в некоторых случаях это предотвращает развитие заболевания или отодвигает его на несколько лет. С нашей точки зрения, такие работы очень перспективны. Важен также поиск ранних высокоинформативных биомаркеров при ревматической патологии — к сожалению, сегодня, кроме С-реактивного белка, таковых нет.

— В каком направлении надо искать?

— Из наиболее перспективных рассматриваются омиксные технологии с применением искусственного интеллекта. Возможно, в обозримом будущем мы уже увидим результаты таких исследований.

— Какие новости есть про псориаз, который, как известно, тоже не всегда поддается лечению?

— Да, есть тяжелые формы кожного псориаза. Если его лечить неадекватно, то у пациентов возможно развитие метаболического синдрома, сахарного диабета II типа, псориатического артрита, когда поражаются не только суставы, связки, но и позвоночник, другие органы. Несколько лет назад была предложена очень интересная концепция — «стратегия перехвата» (treat-to-intercept). Суть ее заключается в том, что если у пациента развился тяжелый псориаз, то его необходимо лечить с применением инновационных биологических препаратов, которые используются при псориатическом артрите. Сегодня сформированы специальные регистры, идет набор пациентов и уже есть обнадеживающие результаты.

— Какую роль в развитии «ваших» заболеваний играет наследственный фактор?

— Наследственность доказана только при некоторых ревматических заболеваниях. Например, антиген HLA-B27 определяется у многих пациентов с болезнью Бехтерева, реже — при псориатическом артрите. Если он есть, то это еще не значит, что пациент обязательно заболеет, но если есть клинические симптомы и в крови выявляется HLA-B27, то это существенно помогает диагностике. При ревматоидном артрите, системной красной волчанке также описываются семейные случаи заболевания.

— Существуют ли какие-то профилактические меры, которые может принять каждый из нас, не обязательно обращаясь к врачу и сдавая сложные анализы?

— Меры профилактики — это, конечно, здоровый образ жизни, пресловутый ЗОЖ. При наличии того или иного ревматического заболевания обязательно необходим отказ от курения. Это доказанный фактор риска развития ревматоидного артрита, особенно у предрасположенных лиц, курение также снижает эффективность терапии. Избыточная масса тела — второй фактор риска развития и прогрессирования остеоартрита, особенно коленных и тазобедренных суставов. Это самое частое среди ревматических заболеваний, распространенность в Российской Федерации составляет 13–15%.

— Потому что при избыточной массе тела нагрузка на коленные и тазобедренные суставы больше?

— Это на первый взгляд, однако вопрос более сложный. Известно, что жировые клетки продуцируют адипокины — цитокины, которые провоцируют и поддерживают субклиническое воспаление в суставе. Поэтому снижение веса способствует уменьшению не только нагрузки на суставы, но и интенсивности боли.

— Пациенту с избыточной массой тела врач обычно рекомендует заниматься физкультурой. Тот отвечает: «Я не могу, у меня болят суставы». Что в этой ситуации предпринять?

— Во-первых, настроиться на то, чтобы лечиться, ведь лечение — это тяжелый труд. Это как ходить на работу. Одни упражнения не получаются — есть другие. Важно что-то делать, работать над собой.

Сейчас вместе с коллегами из НИИ эндокринологии мы разработали протокол клинического исследования по изучению применения препарата из группы агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1 у пациентов с остеоартритом и ожирением. Препараты этой группы используются для лечения сахарного диабета II типа, они также существенно снижают чувство голода и повышают чувство насыщения, что приводит к значимому снижению массы тела. Для пациентов, страдающих остеоартритом коленных или тазобедренных суставов, это один из реальных способов похудеть. 

— Какие у вас научные планы?

— У нас много научных направлений: изучение ранних стадий заболеваний, в том числе остеоартрита различных локализаций, механизмов тромбовоспаления, иммунных нарушений при системных заболеваниях соединительной ткани, поражения легких и сердечно-сосудистой системы, аутовоспалительных заболеваний у детей и др. Особо актуальна проблема «трудно поддающихся лечению» ревматических заболеваний — ревматоидного и псориатического артритов, аксиального спондилоартрита и др. Для лечения этих форм патологии мы используем большой перечень высокотехнологичных лекарственных препаратов, однако в ряде случаев применение ни одного из них не приводит к ремиссии заболевания.

— Что тогда делать?

— Сегодня разрабатываются методы преодоления развившейся резистентности. Вместе с нашими коллегами из отечественной биотехнологической компании мы планируем разработку биспецифических антител для лечения нескольких ревматических заболеваний. На следующей неделе вместе с гематологами будем обсуждать возможность применения CAR-T-клеток при аутоиммунных ревматических заболеваниях. Это инновационный метод, который уже используется в онкогематологической практике, имеются также первые успешные наблюдения при лечении тяжелых резистентных форм системной красной волчанки. Я считаю, что всегда должен быть «свет в конце тоннеля». Когда у человека есть надежда, это неизбежно сказывается и на позитивных исходах заболевания.

— Случается ли вашим докторам говорить пациенту, что надежды нет?

— Когда мы говорим о каком-то аутоиммунном заболевании, понимаем, что на данном этапе оно пока относится к категории неизлечимых. Но это не значит, что ситуация критическая. Неизлечимо в том плане, что сегодня для поддержания хорошего качества жизни требуется постоянный прием тех или иных лекарственных препаратов. С 2010 г. мы реализуем стратегию «лечение до цели» (treat-to-target). Цель лечения любого аутоиммунного заболевания — это достижение низкой активности или ремиссии. Ремиссия — это когда при имеющемся диагнозе у пациента поддерживается хорошее качество жизни. Современная терапия позволяет добиваться ремиссии у 60–70% больных.

— И ваша цель — повышать этот процент?

— Да. Сейчас речь идет о формировании федеральной программы борьбы с ревматическими заболеваниями. В ней аспекты повышения качества жизни пациентов, улучшение доступности генно-инженерной биологической терапии стоят на первом месте. В том числе и за счет отечественных биосимиляров. Важная составляющая — ранняя диагностика, нефармакологические методы лечения и др.

— Какую роль в лечении ваших пациентов играет реабилитация?

— Огромную роль. Здесь есть и историческая составляющая, ведь первым директором нашего института был академик Анатолий Иннокентьевич Нестеров, который в конце 1930-х гг. руководил Институтом курортологии и физиотерапии в Сочи. А.И. Нестеров уже в те годы разрабатывал методики бальнеотерапии при различных стадиях артритов, физиотерапевтические методы лечения ревматических заболеваний и т.д. Однако когда в 2000-х гг. появились генно-инженерные биологические препараты, возник вопрос: а зачем физиотерапия, бальнеотерапия, если есть такие высокоэффективные фармакологические методы с очень высокой доказательной базой?

— До сих пор можно услышать точку зрения, что эти методы устарели. Под этим предлогом были закрыты физиотерапевтические отделения во многих медицинских организациях…

— Скажу больше: санаторно-курортное лечение в настоящее время по административным причинам не считается приоритетом для больных ревматологического профиля. Однако нашим пациентам мы очень активно рекомендуем применение нефармакологических методов в комплексной терапии, особенно при остеоартрите. Другое дело, что далеко не каждый пациент может получить это лечение.

— Вот именно!

— И это в Москве и Санкт-Петербурге, а если взять регионы? Поэтому сейчас мы приступили к разработке стандартизированных программ лечебной физкультуры при артритах, которые пациент может выполнять в домашних условиях. На сайте НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой представлены видеоролики с короткими циклами лечебной физкультуры, которые постоянно обновляются.

С 2018 г. мы также реализуем общенациональную программу «Здоровье суставов в надежных руках». На первом этапе мы провели обучение студентов старших курсов медицинских вузов элементам лечебной физкультуры для пациентов с остеоартритом. Далее к этому подключились волонтеры-медики, пациентские организации — сегодня эта программа активно реализуется более чем в 100 городах нашей страны. Это одно из направлений, которое мы можем развивать без привлечения каких-то значимых сил врачей. Ведь ревматологов в России всего около 1,5 тыс. человек.

— Этого мало?

— Конечно, этого недостаточно, учитывая масштабы нашей страны. Но, понимая значимость проблемы, мы ставим перед собой задачи, которые могут быть положительно комплексно решены с участием всех заинтересованных сторон в ближайшей и среднесрочной перспективе.