Академик РАН А. Дыгай: патофизиология против COVID-19

В июне в онлайн-формате прошел Научный совет РАН, на котором участники обсудили новые методы лечения COVID-19. Докладчики вновь  подтвердили точку зрения о том, что в России наработан огромный опыт в поиске и создании новых лекарственных препаратов. Так, патофизиолог Александр Дыгай рассказал о ранее разработанном препарате под названием Тромбовазим. Предполагается, что он может помочь и при лечении новой коронавирусной инфекции. О разработке препаратов, развитии отечественной патофизиологии и исследовании стволовых клеток — наша беседа с Александром Михайловичем Дыгаем.

— Что изучает наука патофизиология? В каких научных направлениях она развивается?

— Патологическая физиология — это раздел медицины и биологии, изучающий закономерности возникновения, развития и исхода заболеваний. Ее иногда называют философией медицины, поскольку патофизиология достаточно интегративная наука.

Патологическая физиология объединяет два раздела — частный и общий. Раздел общей патофизиологии включает в себя такие подразделы, как «общая нозология» и «учение о типовых патологических процессах». Общая нозология связана с вопросами этиологии патологических процессов и изучает патогенез заболеваний и саногенез, то есть процесс выздоровления. Раздел частной патофизиологии посвящен патологической физиологии отдельных органов и систем.

Сказать в каком направлении движется эта наука достаточно сложно, поскольку в каждом медицинском институте или университете патофизиологи работают в разных направлениях.

— Как развивалась патофизиология?

— Особенностью медицинского образования второй половины XIX века было создание самостоятельных кафедр общей патологии, а затем и патологической физиологии в университетах. Основоположником отечественной патофизиологии считается Виктор Васильевич Пашутин. Виктор Васильевич был учеником Ивана Михайловича Сеченова и Сергея Петровича Боткина — крупнейших ученых XIX века.

В 1874 году Виктор Васильевич Пашутин возглавил кафедру общей патологии (которая позднее была переименована в кафедру патологической физиологии) в Казани. Он создал первую школу патофизиологов в России, а также составил первое в России руководство по патологической физиологии.

Прямым ответвлением Пашутинской школы стала школа патофизиологии в городе Томске. Здесь в 1888 году был открыт Императорский Томский университет — одиннадцатый из двенадцати Императорских университетов Российской империи. В университете была организована кафедра патологической физиологии, которую возглавил Петр Иванович Альбицкий.

На эту кафедру с многолетней историей, будучи студентом, попал и я. Лекции нам читал крупный патофизиолог с мировым именем Даниил Исаакович Гольдберг. Даниил Исаакович занимался изучением системы крови, что определило некоторую особенность Томской школы патофизиологии.

Моим научным руководителем был его сын и главный последователь Евгений Данилович Гольдберг, чьим именем назван Институт фармакологии и регенеративной медицины. До 2000 года он возглавлял школу патофизиологов в Томске. Затем бразды правления взял на себя академик РАН Вячеслав Викторович Новицкий. Кстати, именно Вячеслав Викторович сыграл в моей жизни важную роль, познакомив с Евгением Даниловичем Гольдбергом.

Надо сказать, что Евгений Данилович был известным патофизиологом своего времени. На протяжении многих лет он занимался также радиобиологией. Ему принадлежит целый ряд основополагающих работ мирового уровня. Евгений Данилович написал уникальную монографию под названием «Острейшая лучевая болезнь». В ней он впервые описал последствия лучевой болезни для системы крови.

Не могу не сказать несколько слов об Институте общей патологии и патофизиологии. Институт создан в 1944 году на базе отдела общей патологии Всесоюзного Института экспериментальной медицины. Организатором и первым директором Института (с 1944 по 1958 года) был ученик Ивана Петровича Павлова выдающийся ученый-патолог, академик Алексей Дмитриевич Сперанский. В последующие годы директорами Института были представители плеяды выдающихся патофизиологов. Они возглавляли, как сам институт, так и Общество патофизиологов страны. В настоящее время Общество патофизиологов возглавляет академик РАН Аслан Амирханович Кубатиев, который также руководил Институтом до 2016 года. Сейчас Аслан Амирханович занимает должность научного руководителя, а директором Института стал член-корреспондент РАН Сергей Георгиевич Морозов. Аслан Амирханович — один из моих учителей и очень близкий мне человек.

Аслан Амирханович Кубатиев — настоящий корифей. Он сделал многое для отечественной патофизиологии. Многие годы посвятил изучению процессов свертываемости крови, а также первым в мире стал развивать направление нанопатологии.

Благодаря наработкам и накопленному опыту Аслану Амирхановичу и другим сотрудникам Института удалось создать препарат для профилактики COVID-19. Этот препарат подавляет продукцию и вредоносное действие гомоцистеина. Гомоцистеин — это серосодержащая аминокислота плазмы крови. При высоком уровне гомоцистеина увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, болезни Альцгеймера и остеопороза.  

— Расскажите подробнее о ваших учениках.

— Я горжусь своими учениками. 25 из них получили степень доктора наук, более 40 человек стали кандидатами наук. Среди них: член-корреспондент РАН Вадим Вадимович Жданов, который стал моим преемником на посту директора Института; профессор Евгений Германович Скурихин, руководитель лаборатории регенеративной фармакологии нашего Института.

— Какому научному направлению патофизиологии посвящаете время вы?

— Всю жизнь я занимался проблемой, связанной с регенеративной медициной. Когда я начинал работать над этими исследованиями в 1980 году, я изучал механизмы регуляции гемопоэза — процесса образования, развития и созревания клеток крови млекопитающих.

Уже тогда схема гемопоэза была разработана А.И. Воробьевым и И.Л. Чертковым (1973). Она в основном используется в настоящее время с различными дополнениями и модификациями.

Мы поставили перед собой амбициозную цель — создать теорию регуляции гемопоэза и объяснить, как взаимодействуют отдельные регуляторные системы, влияющие на систему крови в норме и при патологии. Это требовало огромного количества экспериментов с привлечением разных моделей патологических процессов. И здесь мы как патофизиологи применили системный подход. Каждый раз, проводя эксперимент на одной из моделей, мы тестировали функциональную активность всех систем регуляции, существующих в организме и имеющих отношение к системе крови. В результате многолетнего труда сотрудников лаборатории патофизиологии и экспериментальной терапии (которую я возглавлял со дня образования Института) нам удалось показать роль различных нейромедиаторных систем головного мозга, эндокринной системы, системы мононуклеарных фагоцитов, Т-лимфоцитов, стромальных клеток и др. во взаимодействии в процессах регуляции гемопоэза.

Итогом этого цикла работ стала публикация книги на русском и английском языках под названием «Теория регуляции кроветворения».

Параллельно мы развивали и другое направление, связанное с изучением роли разных стволовых клеток в процессах регенерации различных органов и систем.

Существует несколько направлений так называемой клеточной терапии с использованием: эмбриональных стволовых клеток, фетальных стволовых клеток, клеток пуповинной крови, выращенных in vitro тканей и органов и др.

Наиболее изученной популяцией клеточных элементов во взрослом организме, обладающих уникальной способностью к самоподдержанию, а в случае необходимости к миграции и хомингу в отдаленные органы с их дальнейшей дифференцировкой во многие специализированные клеточные типы, считается популяция мезенхимальных стволовых клеток костного мозга. 

Мне нравится работать с мезенхимальной стволовой клеткой, поскольку она не только дает множество паренхиматозных клеток вплоть до нейронов, но и формирует стромальное микрокружение, то есть локальную систему регуляции, которая играют важную роль в процессах жизнедеятельности организма.

Во взрослом организме в разных тканях и органах существуют клеточные элементы, обладающие достаточно высоким пролиферативным и дифференцировочным потенциалом, — региональные клетки-предшественники.

Мы провели множество экспериментов, чтобы выяснить — как стволовые клетки стимулируют процессы регенерации в различных органах и тканях. Миграцию мезенхимальных стволовых клеток из органов депо в кровь и далее в патологически измененные органы нам удалось показать впервые в мире.

Анализ данных, полученных на различных моделях патологических состояний, показал во всех случаях развитие практически однотипных реакций со стороны резидентных стволовых клеток и клеток-предшественников костного мозга, который представляет собой основное депо данных элементов в организме. Независимо от характера повреждений активировалась популяция мультипотентных прогениторных клеток гемопоэтической ткани, которая, однако, не сопровождалась их значительной мобилизацией в периферическую кровь.

Благодаря этим исследованиям мы создали концепцию недостаточности и несостоятельности механизмов регенерации «глубокого резерва». Суть в том, что миграционные процессы стволовых прогениторных клеток и их активация при повреждениях недостаточны для того, чтобы нормализовать функциональную активность в структурах пораженных органов.

Мы пришли к выводу, что наиболее физиологичным  рациональным подходом к решению задач регенеративной медицины является фармакологическая стимуляция функций эндогенных стволовых клеток, основанная на принципе подражания деятельности естественных регуляторных систем их функционирования в организме.

Значимую роль в наших первоначальных исследованиях сыграл так называемый гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Вопрос состоял в том — будет ли Г-КСФ стимулировать процессы регенерации различных органов и тканей. Оказалось, что он прекрасно работает. Г-КСФ во всех случаях обладал в разной мере выраженным терапевтическим эффектом. При этом механизмом его действия была стимуляция функциональной активности мультипотентных клеток-предшественников костного мозга, их мобилизация, миграция и хоминг в органы-мишени.

Нам удалось первыми опубликовать более 100 научных статей, в которых была изложена суть фармакологической стратегии в регенеративной медицине. За эти исследования группа получила престижную международную премию издательского дома Elsevier с формулировкой «за создание принципиально нового направления в медицине, предложенное российскими учеными-медиками в XXI веке».

— Над чем вы работаете сегодня?

— Мы продолжаем исследовать различные механизмы, связанные со стволовыми клетками. Группа использовала известные модели заболеваний: фиброз легких, метаболические нарушения, сахарный диабет 1 типа и другие. Для лечения многих из них до сих пор не найдено эффективных лекарственных средств. Нам удалось проанализировать функциональную активность 24 иммунофенотипов различных популяций стволовых клеток.

Другое важное направление, которое активно развивается нами, посвящено нейромедиаторной регуляции стволовых клеток.

Ускорить регенерацию повреждённых тканей возможно, влияя на симпатическую регуляцию «ниш» стволовых клеток,  гиалуроновую составляющую внеклеточного матрикса, дофаминовую регуляцию транс-эндотелиального перехода,  серотониновую составляющую фиброза и катехоламиновую регуляцию воспаления.

— Расскажите подробнее об алгоритме исследования стволовых клеток.

— На первом этапе оценивается содержание стволовых клеток и прогениторных клеток в тканях костного мозга, легких, жировой ткани, в крови, и пр. Затем получают первичные культуры клеток и изучают их свойства in vitro. После этого специалисты оценивают непосредственно регенеративный потенциал в так называемом трансплантационном тесте.

Подробнее в презентации Александра Михайловича Дыгая

— На онлайн-заседании Научного совета РАН, посвященному COVID-19, вы представили новые разработки. Расскажите о них подробнее.

— У пациентов с COVID-19 часто возникают тромботические осложнения с формированием крупных тромбов и тромбозов в сосудах малого диаметра, которые прижизненно выявить сложно. Развивается феномен патологического фибриногенеза. Традиционно применяемые препараты могут вызывать кровотечения.

Существующие активаторы плазминогена при их системном введении не могут справиться с задачей без увеличения риска фатальных кровотечений. Но выход из этой ситуации есть. В России создан первый в мире фибринолитик прямого действия — Тромбовазим. Для лечения коронавирусной инфекции подходят капсулы, которые изначально были зарегистрированы в качестве лекарства при венозной недостаточности. У этого препарата нет побочных эффектов. Препарат обладает тромболитическим, противовоспалительным и кардиопротективным действиями.

Механизм тромболитического действия связан с прямым разрушением нитей фибрина, образующих основной каркас тромба.

Мы обратились в Министерство здравоохранения с просьбой разрешить с соблюдением рекомендованных доз и указанных противопоказаний провести клинические исследования в формате  назначения «офф-лейбл». «Офф-лейбл» предполагает использование лекарственных средств по показаниям, не утверждённым государственными регулирующими органами, то есть не упомянутым в инструкции по применению.

Ожидаемый эффект — выраженное тромболитическое действие в пораженных коронавирусом органах и, что особенно актуально, в паренхиме лёгких.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования и Российской академии наук.

Фото: скриншот записи интервью.