Человек и вирус: война или мир? «В мире науки» №3

Какой иммунитет лучше защищает от коронавируса? Каковы особенности варианта «омикрон»? Почему на Земле появились вирусы и как они помогают нам жить дольше? На эти и многие другие вопросы ответил член-корреспондент РАН Сергей Викторович Нетесов, заведующий лабораторией биотехнологии и вирусологии факультета естественных наук Новосибирского государственного университета. 

— Сергей Викторович, правда ли, что гибридный иммунитет, то есть когда человек и переболел, и был вакцинирован, лучше защищает от коронавируса?

— Сейчас появляются научные работы, где описано сочетание разных типов иммунитета, причем в разной последовательности. Одна из таких работ — исследование корейских ученых¹, которые рассмотрели разные варианты гибридного иммунитета: сначала переболеть, потом вакцинироваться; сначала вакцинироваться, потом переболеть; а затем еще и сделать разные вакцины.

Судя по всему, гибридный иммунитет действительно будет более надежным. Дело в том, что все вакцины рассчитаны на то, чтобы антитела появились только к белку S: они либо его содержат, либо индуцируют его синтез, в то время как в ходе естественной инфекции антитела появляются к самым массовым белкам вируса (а не только к белку S), например к белку нуклеопротеина. Кроме того, небольшое количество антител появляется и к мембранному белку, к белку оболочки. Поэтому такой иммунитет более эффективен по своему спектру воздействия.

В то же время известно, что естественный иммунитет в ответ на реальную коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 — недолговременный, его напряженность довольно быстро падает, поэтому после болезни полезно произвести вакцинацию; эффект от нее будет существенно сильнее, уровень антител станет намного больше. Это проверено, в том числе и на себе. А лучше всего иметь комплексный, или гибридный, иммунитет в обратном порядке: сначала привиться, потом переболеть и за счет вакцинации гораздо легче перенести коронавирусную инфекцию.

— В чем принципиальное отличие «омикрона» от предыдущих вариантов коронавируса?

— В его геноме содержится больше изменений, чем у всех предыдущих вариантов вируса вместе взятых. У него 50 с лишним изменений, и основная их часть сосредоточена в гене белка S — это в среднем 32 мутации. Почему я говорю «в среднем»? Потому что у «омикрона» уже есть несколько разных модификаций. Кроме того, у него много мутаций в начале гена S-белка, которые определяют снижение его чувствительности к существующим вакцинам, то есть он антигенно довольно заметно изменился и из-за этого гораздо хуже профилактируется вакцинами. Люди, которые вакцинировались более полугода назад, запросто могут заболеть этим вариантом коронавируса.

— Много ли известно повторных случаев заболевания COVID-19? Насколько это распространенное явление?

— До «дельты» таких случаев было совсем немного. А вот начиная с «дельты» они начали появляться. Более того, из-за инфекции, вызываемой вариантом «дельта», заболевали даже люди, которые были привиты, в том числе в начале 2021 г. В «дельте» есть немного замен в рецептор-связывающем домене и начальной части белка S, которые делают этот вариант вируса более устойчивым к вакцинопрофилактике.

С участием «омикрона» наблюдались повторные случаи заболевания, хотя сам вариант изучается фактически только два месяца. Но эти повторные случаи — не «омикрон - омикрон», а, например, предыдущая «дельта» и «омикрон». Все это вполне объяснимо, потому что антигенно «омикрон» заметно отличается от всех предыдущих вариантов.

— Говорят, что он легче переносится, чем «дельта».

— Слово «говорят» мне как ученому не очень нравится по одной простой причине — непонятно, кто сказал, на основе чего и что конкретно. Да, ситуация с «омикроном» кардинально отличается от той, которая была год назад, когда его еще не было. И отличается она, в том числе и тем, что очень много людей, например в западноевропейских странах, на момент заболевания «омикроном» уже были вакцинированы. То есть на самом деле болеют в значительной массе уже вакцинированные. И здесь нужно, как говорится, отделить мух от котлет: необходимо категорировать заболевших бывших вакцинированных и заболевших никогда не вакцинированных, а также заболевших, которые болели раньше «дельтой», и вообще не болевших и не вакцинированных.

Таким образом, категорий больных по разному иммунному статусу достаточно много. И когда мы, например, читали описания первых случаев «омикрона» в той же Великобритании, где более 70% людей привито, то, естественно, отмечали более легкое течение заболевания как раз за счет вакцинированных. Так что надо все эти случаи различать. Я думаю, реальная картина по летальности и патогенности «омикрона» будет ясна через два-три месяца, когда будет проведен полный анализ значительной выборки всех категорий заболевших, отличающихся по иммунному статусу.

— Как эволюционируют вирусы? Они становятся сложнее?

— Если коротко, не сложнее: они просто становятся немного другими. У вирусов для того, чтобы они выжили в высококонкурентной среде, слабо работает механизм коррекции генома. Например, в высших организмах, таких как мы с вами, этот механизм работает четко, то есть закрепляется очень мало мутаций, именно поэтому мы живем по сравнению с некоторыми другими представителями животного мира довольно долго. При этом у нас в основном весьма высокая жизненная активность — и мозговая, и двигательная. Ау вирусов высокий уровень мутаций — один из способов выживания. Если бы они не менялись, как не менялись некоторые известные нам вирусы (например, кори, паротита), они бы не вызывали эпидемий. Некоторые вирусы вызывают эпидемии именно за счет того, что все время возникают их новые и новые варианты, которые в сопоставлении со старыми обладают какими-то преимуществами, а прежние вакцины, как в случае вируса гриппа, перестают быть эффективными.

Мутаций у изменчивых вирусов, в том числе, как выяснилось, у нынешнего коронавируса, происходит очень много. Выживают после них какие-то малые проценты или даже доли процентов вирусов. Но ввиду высокой множественности размножения вирусов их эволюция все-таки происходит, и когда появляются их новые варианты, тот же «дельта», который намного быстрее и сильнее размножается, они начинают вытеснять все остальные. А «омикрон» сейчас еще сильнее, чем «дельта»: он быстрее размножается и спокойно преодолевает вакцинальный иммунитет.

Мутация — это то, что вызывает эволюцию многих вирусов. Конечно, до вируса гриппа коронавирусу далеко: у гриппа мутации происходят почти в десять раз быстрее. А есть, например, вирусы типа вирусов кори, паротита, краснухи, которые, наоборот, меняются очень медленно, и поэтому вакцины против них работают уже полвека. Жаль, что с коронавирусом нам не повезло: это относительно быстро эволюционирующий вирус.

Но если бы мы очень оперативно вакцинировались, а не так, как сейчас в России, где привито менее 60% людей, у вируса было бы меньше шансов на успех. Пока мы эти вакцины разрабатываем и внедряем, вирус нас обгоняет, создавая новые варианты. И сейчас ученые правильно делают, что создают вакцину конкретно от «омикрона», потому что, судя по всему, прежняя вакцина против уханьского варианта все-таки очень слабо защищает: ее защитный эффект менее 50%, в то время как в отношении первых вариантов коронавируса у уханьского варианта вакцины защитный эффект был более 90%.

— Получается, что под каждый новый штамм нужно создавать свою собственную вакцину?

— Корректнее все-таки употреблять слово «вариант», а не «штамм», потому что «штамм» означает образец вируса от одного конкретного человека, а «вариант» — это набор штаммов, которые существуют в популяции и меняются, но у них есть много общих замен в геноме. Так, «альфа», «бета», «гамма», «дельта» и «омикрон» — это все варианты, то есть совокупности штаммов, которых не просто десяток, а иногда чуть ли не десяток миллионов! Вот так эволюционирует вирус.

Важно также понимать, что все эти новые варианты вируса не возникают просто у любого человека в любом регионе мира. Заметьте, что, например, и «бета», и «омикрон» возникли в Южной Африке, где, как мы знаем, максимальный в мире процент ВИЧ-инфицированных людей: по официальным сведениям, более 16%, а по неофициальным — более 25%. Когда у человека есть иммунодефицит, вирус в нем может размножаться не две недели, как обычно, а до года. И такие случаи уже отмечены неоднократно. Именно за счет столь долгой хронической циркуляции вируса в слабо сопротивляющемся организме и накапливаются эти мутации.

Вторая категория людей, у которых они накапливаются, — это больные лейкозом, находящиеся на специальной химиотерапии с подавлением иммунитета. У них врачи видят ту же самую или очень схожую картину. На эту тему есть научные публикации: например, в Великобритании было два таких пациента, у каждого из которых коронавирус циркулировал более полугода.

— Тогда это уже хронический коронавирус?

— Да, это хронический вариант, он становится таковым, если его специально не лечить. Когда у пациентов с лейкозом обнаружили такое течение инфекции, им временно отменили иммуноподавляющую терапию и, наоборот, дали вещества, которые усиливают противовирусный иммунитет, и тогда они вылечились от коронавируса. Похожие случаи также были в Калифорнии, это тоже описано. Есть чего бояться и России: у нас около миллиона ВИЧ-инфицированных, а значит, тоже могут возникать новые варианты SARS-CoV-2. Поэтому состояние ВИЧ-инфицированных людей с коронавирусной инфекцией стоит отслеживать особенно пристально.

— Известно ли, как коронавирус влияет на злокачественные опухоли? Может ли он, например, увеличить или, напротив, уменьшить размер опухоли?

— Лично я таких публикаций не встречал, но, исходя из логики, по аналогии с другими вирусами вряд ли заражение коронавирусом будет стимулировать опухоль. Опухолевые клетки, как правило, дефектны по клеточным компонентам иммунитета, поэтому вирусы их заражают гораздо легче. Вообще, на первом этапе развития вирусологии, когда ученые размножали вирусы, они делали это как раз на раковых клетках, взятых у больных, ведь на здоровых клетках вирусы почти не размножались. Думаю, раковому больному инфекция сильно не повредит (ведь коронавирусы через свое размножение в раковых клетках их скорее всего разрушат и уж точно не будут стимулировать их размножение), если только у него нет сильного иммунодефицита, вызванного опухолью либо лечебными препаратами.

— Меняет ли коронавирус геном человека?

— Таких случаев не зафиксировано, и, честно говоря, этого никто не ожидает, потому что коронавирус имеет РНК-геном. А геном человека — это ДНК-геном, и для того, чтобы в нем что-то изменить, необходимо, чтобы этот вирус, во-первых, имел ДНК, а во-вторых, попал в ядро клетки человека, но он, как известно, в ядре не размножается. Нужны два условия, чтобы вирус изменил наш геном: первое — РНК-вирусы превратить в ДНК, второе — поместить вирус в ядро человеческой клетки. Хотя даже с учетом этих условий вероятность внесения каких-то изменений в нашу ДНК вирусом, геном которого никак не реплицируется человеческими ферментами, практически нулевая. Так что лично я не думаю, что нечто подобное происходит, потому что это противоречит естественным процессам функционирования человеческой клетки, ее размножению. В то же время коронавирус может поражать и разрушать очень важные виды клеток, и вот тогда становятся ясными причины различных постковидных осложнений.

— Как давно человечеству известны коронавирусы?

— Первые коронавирусы, правда, не человека, а домашних птиц (вирусы инфекционного бронхита птиц — очень экономически значимые патогены), были открыты еще в 1930-х гг. Лишь через 30 лет были обнаружены респираторные коронавирусы человека: в 1965 г. это открытие было сделано благодаря электронным микроскопистам в Великобритании. Позднее были выявлены еще несколько коронавирусов человека. В результате сейчас известны, по крайней мере, четыре разновидности коронавирусов, которые были и остаются нашими патогенами уже несколько сотен лет. Просто раньше их не умели детектировать.

Люди часто жалуются, что эпидемий у нас стало гораздо больше. На самом деле это не эпидемий стало больше, а мы стали больше знать об этих патогенах. Ведь не зря древние говорили. что знания умножают печали. В XIX в. были известны в основном только две инфекционные болезни — чахотка и дизентерия. Потом оказалось, что чахотка — это не только туберкулез, а целый ряд простудных заболеваний, которые вызываются вирусами или бактериями типа пневмококков, менингококков и других. Поэтому люди начали изобретать вакцины, и этих заболеваний стало меньше.

Для того чтобы действительно оценить достижения человечества в области борьбы с инфекциями, советую почитать хотя бы биографию Петра I и посмотреть, в каком возрасте и от чего умерли его дети. Вы увидите, что практически 80% детей в то время умирали, не достигнув совершеннолетия. То же самое касается детей других русских царей, а также императоров европейских стран. Да что там далеко ходить: узнайте у своих бабушек, прабабушек, рожавших вначале XX в., сколько у них было детей и сколько дожили до совершеннолетия. Это все было в эпоху, когда люди не знали самого главного — причин заболевания. У нас же сейчас дела обстоят совсем не плохо, и если женщина рожает двух детей, то они, как правило, совершенно спокойно доживают до совершеннолетия. Поэтому мы должны ценить достижения медицины и других наук, которые позволяют нам, во-первых, не быть свидетелями того, как 80% наших детей умирают, во-вторых, самим жить достаточно долго. Вы знали, например, что в Африке есть несколько стран, в которых до сих пор нет национального календаря прививок? Так вот, средняя продолжительность жизни мужчины там — 43-45 лет. А в нашей стране — почти 70 лет. И это, как считают специалисты ВОЗ, достижение как вакцинопрофилактики, так и, конечно, еще одного технического достижения: систем очистки и обеззараживания питьевой воды. Как результат последнего — люди намного меньше болеют желудочно-кишечными инфекциями. Все эти достижения нужно ценить, а также понимать, что вирусы живут с нами очень давно.

— Насколько давно?

— Сколько живет человечество, столько существуют и вирусы. Есть несколько гипотез их возникновения. Одна из них, на мой взгляд, наиболее правдоподобная, состоит в том, что вирусы отпочковались от клеток высших организмов. Некоторые из них даже содержат в себе такие метки — кусочки ДНК, которые были в митохондриях или хромосомах человека. Это так называемая деградационная гипотеза, где вирус — это отколовшийся кусочек генома живого организма, гораздо более сложно организованного.

Многие инфекции передались нам от животных путем адаптации вирусов животных к организму человека. Истории происхождения некоторых человеческих вирусов сегодня уже довольно достоверно отслежены. Например, всем известный вирус кори — видимо, дальний родственник вируса чумы крупного рогатого скота. Во-первых, у них есть сходство в строении генома, во-вторых, в дикой природе прослеживаются разные промежуточные варианты, которые говорят о том, что они явно имеют общего предка. Таким образом, по мере приручения разных животных мы получали от них вирусы. Есть гипотезы, что вирус гепатита С, например, передался людям от лошадей или собак. Есть еще другие вирусы (например, герпеса), которые, вероятнее всего, передались нам от обезьян. Вирусы растений к человеку не переходят, а вот вирусы животных, особенно млекопитающих,— весьма возможный случай.

— Почему вирусы успешно прижились и так хорошо чувствуют себя на нашей планете?

— Им с нами не так уж хорошо живется, потому что мы с ними боремся, и чем дальше, тем сильнее. На самом деле вирусы (это, кстати, может быть справедливо в отношении некоторых животных) способны даже давать какие-то определенные преимущества своим носителям. Например, в одной из работ описаны особенности поведения клещей, зараженных и не зараженных вирусом клещевого энцефалита². Оказалось, что клещи, зараженные вирусом, более активны, то есть вирус им дает какое-то физиологическое преимущество. Не надо приписывать вирусам только плохое, особенно учитывая, что некоторые из них могут помочь в борьбе с раком. В этом случае в отношении целого ряда вирусов вопрос нужно ставить совсем по-другому: возможно, мы живем так долго потому, что у нас периодически происходят вирусные инфекции, которые уничтожают раковые клетки? В каждом плохом есть что-то хорошее.

— Кстати, ведь есть гипотеза о том, что рак сам по себе имеет вирусную природу и что можно изобрести вакцину от рака. Насколько это реально?

— Первым эту теорию выдвинул советский ученый Л.А. Зильбер (основоположник советской медицинской вирусологии, создатель первой в СССР вирусной лаборатории, был трижды репрессирован. — Примеч. ред.). Он написал об этом первую книгу, находясь в тюрьме. Его книги (Зильбер Л.А. Вирусная теория происхождения злокачественных опухолей. М., 1946; Зильбер Л.А., Ирлин И.С., Киселев Ф.П. Эволюция вирусо-генетической теории возникновения опухолей. М.: Наука, 1975) прошли много трудностей и, в конце концов, были изданы. Благодаря им сегодня мы знаем несколько вирусов, вызывающих рак. Это, в частности, вирусы гепатита С, гепатита В, папилломавирус человека. Кроме того, тот же самый вирус ВИЧ фактически вызывает рак, поражая некоторые клетки иммунной системы.

Сейчас развивается направление лечения рака с помощью вирусов. Я заведую лабораторией, которая занимается как раз этим, а именно — применением препаратов на основе аденовирусов.

— Расскажите, пожалуйста, подробнее о своих исследованиях в этой области.

— Первые 30 лет своей научной карьеры я работал в Государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор», который находится в наукограде Кольцово Новосибирской области. Там мы с коллегами занимались самыми разными вирусами: гепатитов, альфа-вирусами, флавивирусами и т.д. В конце 1990-х гг. мы начали присматриваться к вирусам, которые могут помочь в борьбе с раком. Так что это направление я начал развивать, еще работая в «Векторе», а позднее благодаря мегагранту, который мы выполняли вместе с членом-корреспондентом РАН П.М. Чумаковым, открыли лабораторию микробиологии в Новосибирском государственном университете.

— Но почему именно вирусы были выбраны как средство противораковой терапии?

— Потому что существующие методы терапии раковых опухолей, к сожалению, подошли к своеобразному кризису: ничего принципиально нового не появляется, а имеющиеся средства лечения — весьма жесткие и нередко малоэффективные. То, что вирусы могут уменьшать или даже полностью ликвидировать опухоли, было замечено еще в начале XX в. Правда, систематических исследований на эту тему не было, они начали появляться только четверть века назад.

Мы начали эти исследования в Новосибирском государственном университете 12 лет назад. Моя лаборатория занимается аденовирусами, которые вызывают легкую простуду. Можно перестроить и модернизировать их геномы таким образом, что они будут с большой эффективностью уничтожать раковые клетки, не затрагивая нормальные.

Это направление очень трудоемкое и непростое по своей сути, но оно открывает принципиально новые возможности в лечении рака. Думаю, рано или поздно эти исследования дадут очень приличные результаты, тем более что некоторые препараты показывают их уже сейчас. Главный критерий при лечении рака — годовая выживаемость: это значит, что, когда вы применили препарат, нужно подождать год и посмотреть, что произойдет с теми пациентами, которые получили препарат, и теми, которым его не принимали.

— В геноме человека изначально в небольшом количестве присутствуют так называемые эндогенные ретровирусы. Для чего они нужны?

— Этот вопрос не ко мне, поскольку я не специализируюсь на ретровирусах. Могу лишь сказать, что в человеческой ДНК содержатся лишь фрагменты ретровирусов, а не вирусы целиком. Эти фрагменты — показатели того, что у нас в геномах были переносы генов, потому что ретровирусы могут переносить гены из одного организма в другой. Вполне возможно, что часть эволюции нашего генома как раз и проходила в результате обмена такими вирусами с другими людьми. Так что гипотеза о том, что вирусы помогают нашей эволюции, вполне разумна и жизнеспособна. Но, как вы понимаете, это процесс очень длительный.

— Сергей Викторович, напоследок не могу не задать, пожалуй, самый популярный вопрос: как вы считаете, станет ли «омикрон» последним вздохом коронавируса? Может ли на «омикроне» закончиться пандемия?

— Пожалуй, на ваш популярный вопрос я отвечу не менее популярным ответом: вероятность этого — 50 на 50. Ответа на самом деле не знает никто. Если посмотреть, как отличаются геномы вариантов «исходный уханьский» и вариантов «альфа», «бета», «гамма», «дельта» и «омикрон», то мы увидим, что потенциал для дальнейшей эволюции у «омикрона» и у других вариантов есть. Другое дело, насколько сильный будет от него иммунитет, насколько долго он будет сохраняться. Иммунитет может нас защитить от последующих вариантов, но может и не защитить. В любом случае мы должны не ждать милости от природы, а создавать вакцину от «омикрона». Кроме того, нужно кардинально ускорить темпы всеобщей вакцинации, потому что оставлять вирусу лазейки в иммунитете равно оставлять лазейки для его эволюции

Я ведь был почти уверен, что нам удастся остановить пандемию еще на «дельте», но появился «омикрон» и свел все наши планы на нет. Поэтому сейчас необходимо, чтобы в мире интенсивно развивалось направление быстрой разработки, производства и применения вакцин. От этого напрямую зависит, сколько жертв от этой пандемии у нас будет. Что касается России, мало того, что у нас производственных вакцинных мощностей явно недостаточно для такой быстрой борьбы, так еще и наших граждан надо при этом обучать, образовывать, объяснять им, где правда, а где псевдонаучные выдумки.

Все говорят, что Великобритания снимает ограничения. Так там привито почти 80% людей! Там болеют в основном невакцинированные, которых все уже устали убеждать в том, что надо вакцинироваться. А у нас ситуация совсем другая: в России двумя дозами на 1 февраля 2022 г. привито всего 47% населения. Так что нам нужно включать разум и принимать все меры, чтобы обезопасить себя, в том числе с помощью вакцин.

СНОСКИ:

1. Ji-Young Hwang, Yunhwa Kim, Kyung-Min Lee, Eun Jeong Jang, Chang-Hoon Woo, Chang-Ui Hong, Seok Tae Choi, Sivilay Xayaheuang, Jong Geol Jang, June Hong Ahn, Hosun Park. Humoral and cellular responses to COVID-19 vaccines in 2 SARS-CoV-2 infection-naïve and -recovered Korean individuals // Vaccines. 2022. In press

2. Katrin Liebig, Mathias Boelke, Domenic Grund, Sabine Schicht, Andrea Springer, Christina Strube, Lidia Chitimia‐Dobler, Gerhard Dobler, Klaus Jung, Stefanie Becke. Tick populations from endemic and non‐endemic areas in Germany show differential susceptibility to TBEV // Nature, 2020.

Фото на главной странице сайта: Наука в Сибири. Фото в тексте: предоставлено С.В. Нетесовым.