Интервью на портале «Научная Россия»

Шизофрения - ловушка для генетика. "В мире науки" 2018, №7

Шизофрения - ловушка для генетика. "В мире науки" 2018, №7
В интервью профессора Евгения Ивановича Рогаева речь идет о генетике психических заболеваний, в частности о том, почему до сих пор не удается получить лекарство от болезни Альцгеймера и до конца понять природу шизофрении

Руководитель лаборатории эволюционной геномики Института общей генетики им. Н.И. Вавилова профессор Евгений Иванович Рогаев стал лауреатом Государственной премии РФ за обнаружение генов и молекулярногенетических механизмов, ответственных за наследственные болезни человека.

Широта интересов этого ученого и его способность не только генерировать идеи, но и воплощать их, поразительны. Он руководит несколькими научными проектами в Москве, Сибири, Америке, он — держатель серьезных грантов и лауреат престижных премий. Государственную премию РФ он получил уже второй раз, первая была присуждена в 1996 г. — «за разработку теоретических и прикладных проблем геномной дактилоскопии».

В интервью журналу «В мире науки» речь шла о генетике психических заболеваний, в частности о том, почему до сих пор не удается получить лекарство от болезни Альцгеймера и до конца понять природу шизофрении.

Евгений Иванович, несколько лет назад была опубликована статья с вашим участием в журнале Nature с сенсационными выводами о происхождении и эволюции нервной системы. Какая здесь связь с психическими заболеваниями человека?

— Если мы сосредоточимся на нейронауках, то здесь нас интересуют два аспекта. Первый — эволюционный. Как мозг развивается, когда вообще возник «первый мозг»? Второй: каковы причины нарушений функций мозга, в частности психических или дегенеративных заболеваний? Почему ряд этих заболеваний специфичен для человека? Какие гены играли роль в возникновении и увеличении размеров мозга в эволюции, определенных его отделов, ответственных за специфические функции высшей нервной деятельности? Какие, наконец, эволюционные изменения в генах привели к возникновению способности к абстрактному мышлению?

Но сначала— когда возникла нервная система и что мы можем назвать «первым мозгом»? И в связи с этим можно выделить исследования, которые мы провели вместе с Университетом штата Флорида. Нашей команде удалось секвенировать геном организма, который называется «морской гребешок» (Pleurobrachia) и относится к группе морских организмов гребневиков (Ctenophora). В эту группу входят более 140 разных видов живых существ, внешне чем-то похожих на кишечнополостных. на медуз, но на самом деле биологически отличающихся от них. Один из представителей этой группы стал знаменит тем. что был как-то завезен в Черное море из Атлантики, превратившись в инвазивный вид на новом месте обитания. Это привело к разрушению биоценоза пищевых цепочек и. как следствие, — к катастрофическому падению рыбных запасов. Эволюционное положение гребневиков на филогенетическом дереве оставалось непонятным. Нас эти существа заинтересовали тем, что, будучи очень древней группой (им по меньшей мере 0,5 млрд лет), они характеризуются достаточно сложным поведением, они хищники и, главное, у них есть нервная система и некая структура, которую можно называть примитивным мозгом.

Мы целенаправленно выбрали подобный объект для секвенирования генома, поскольку искали, если говорить образно, «самый первый мозг». В результате эксперимента было сделано три

необычных наблюдения-открытия. Первое: оказалось, что на основе сравнения выявленных генов и геномов филогенетически Ctenophora принадлежит к очень древней группе животных, вероятно, даже базальной ветви царства животных. Как же могло произойти, что организм, имеющий нервную систему, оказался в самом низу иерархической лестницы?

- То есть у этого существа есть нервная система, но оно находится в иерархии ниже, чем остальные виды животных с нервной системой или даже без нее?

- Да. При расчетах сравнения сходства генов и геномов один из наиболее вероятностных сценариев получается именно таким. Сравнение очень удаленных групп живых организмов, разошедшихся сотни миллионов лет назад, имеет ряд сложностей, поскольку скорость эволюции разных генов и участков геномов может быть разной, неравномерной. И молекулярные часы, и филогенетические построения нередко уточняются. По крайней мере очевидно, что это самые древние известные организмы с нервной системой Когда мы начали изучать молекулярные факторы нервной системы и гены, ответственные за эти факторы, оказалось, что у гребневиков нет целого ряда основных молекулярных систем, которые есть у других животных с нервной системой. — многих нейротрансмиттеров (например, серотонина, дофамина, ацетилхолина) и их рецепторов. Эти системы необходимы для передачи сигналов, осуществляемых нейронами. Это совершенно необычно. У них есть только так называемые глутаматные рецепторы, и генов, кодирующих такие рецепторы, необычно много. Похоже, что используется только один тип простых нейротрансмиттеров — глутамат, а также, возможно, нейропептиды. То есть гребешки используют очень необычный, непохожий на других животных принцип работы нервной системы.

Кроме того, обнаружилась еще одна интересная особенность: у объектов нашего исследования отсутствуют «классические» микро-РНК и отдельные гены, которые кодируют белки, необходимые для производства клетками таких микро-РНК. А ведь мы знаем, что микро-РНК — универсальная система регуляции уровня РНК и белков, которая есть по существу у всех исследованных ранее видов животных.

Проанализировав все эти факторы, мы пришли к выводу, что в процессе эволюции нервная система возникла дважды, или, по крайней мере, ее эволюция шла параллельно с древних времен независимо у предков гребешков и других животных. например от «радиальных», таких как медузы. до «билатеральных», от червей до позвоночных, включая человека.

Но дальше возникает вопрос, касающийся более поздней истории: а какие молекулярные изменения привели к особенностям человеческого мозга? Ведь мозг тоже претерпел кардинальные изменения в процессе эволюции после расхождения с другими приматами. Мы. в отличие от других живых существ, способны изменять среду, передавать информацию Друг другу по горизонтали и негенетическим способом (по вертикали) от предков к потомкам и многое другое.

В этой связи следует упомянуть ряд исследований, в которых были выявлены гены, ответственные за увеличение размеров мозга. Разными группами авторов были обнаружены гены, которые претерпели ускоренное накопление генетических изменений в предковой линии человека после ее расхождения с предками других приматов. Такие гены подвергались, видимо, селекции, связанной с укрупнением мозга. Они контролируют деление клеток— предшественников нейронов (зрелые нейроны делиться неспособны). Интересно, что мутации в таких генах у человека могут приводить к врожденной патологии — микроцефалии.

Но мы рассуждали в несколько ином направлении. Известно, что префронтальная кора у человека развита диспропорционально сильнее по сравнению с животными, и это в конечном счете может выступить как фактор, предрасполагающий к психическим заболеваниям. Это своеобразные «издержки» высшей нервной деятельности, способности к абстрактному мышлению, связанные с чрезмерным развитием префронтальной коры.

В сотрудничестве с группой Массачусетского технологического института мы провели сравнительное исследование клеток мозга человека, шимпанзе и макак и проследили, чем отличается активность генов в нейронах префронтальной коры на эпигенетическом уровне. С помощью довольно сложной экспериментальной технологии нам удалось проследить эпигенетический статус и создать «эпигенетическую карту» нейронов человека: какие гены более активны, а какие менее по сравнению с шимпанзе и макакой.

Мы обнаружили гены, которые имеют низкую или высокую активность в нейронах коры у человека по сравнению с другими приматами. Некоторые из этих генов могут быть вовлечены в процессы, связанные с психическими заболеваниями.

- Вы начали разрабатывать методологию поиска генов наследственных заболеваний еще в середине 1980-х гг. и в итоге пришли к открытию генетической природы болезни Альцгеймера. Многое ли на сегодня известно о механизмах ее возникновения?

- Да. очень многое, если говорить о первичных механизмах. Исследователи довольно хорошо разобрались в этой проблеме. Казалось бы, клинически гетерогенная болезнь, разная терминология и названия— «старческая деменция», «болезнь Альцгеймера», «деменция Альцгеймеровского типа» — биологически одно и то же. Болезнь Альцгеймера, конечно, нужно отличать от других типов деменций, например распространенной васкулярной (сосудистой) деменции и ряда других. Но то. что обнаружил Альцгеймер, и сегодня используется в диагностике — это так называемые бляшки, накапливающиеся во внеклеточном пространстве в мозге, и нейрофибриллярные клубки внутри клеток. Гиппокамп и височные доли мозга становятся первичным очагом поражения, поэтому страдает в первую очередь память. Но долгое время было известно лишь то. что происходит при этом заболевании на гистологическом уровне, а молекулярные процессы оставались «за кадром».

Ранее был выявлен ген белка амилоидного предшественника. «Кусочек» этого белка, состоящего из 40-42 аминокислот, и становится главным компонентом амилоидных бляшек. Затем мы обнаружили семейство генов, названных пресенилина- ми, мутации в которых вызывают гибель нейронов в специфических отделах мозга, ответственных за высшие нервные функции. Пресенилины кодируют особый класс белков с протеазной активностью во внутримембранных структурах. Они как будто бы «режут» белок внутри мембран, в результате чего из амилоидного предшественника освобождается фибрилогенный труднорастворимый кусочек, из которого образуются бляшки. То есть, в принципе, это главный патологический процесс для болезни Альцгеймера (БА). который можно назвать кбровым путем. Конечно, существует множество разных факторов, которые его модифицируют, но они оказывают лишь дополнительное влияние. Например, какие-то факторы способствуют очищению от этого амилоида, какие- то — влияют на экспрессию амилоидного предшественника, иммунные факторы способствуют накоплению бляшек или препятствует ему. Но если бы не было этого амилоидного «кусочка» в сочетании с пресенилинами, БА не возникала бы.

Мутации в генах пресенилинов — наиболее критические и распространенные при семейных формах БА с ранним началом. Но даже если этих мутаций нет. именно такое действие пре- сенилинов приводит к образованию амилоидных пептидов, мутации же этот процесс лишь усиливают.

А поздние формы? Там этот коровый механизм действует?

- Был найден еще один ген (и теперь известны четыре гена, выступающие основными генетическими компонентами БА) — так называемый ген аполипопротеина Е (АРОЕ). Однозначного понимания. каков механизм патологии, связанной с этим геном, пока нет. Существует много работ о его функциях. Известно что АРОЕ участвует в транспорте липидов, в обмене холестерина и выступает одним из факторов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Но оказалось, что особый генетический вариант АРОЕ е-4 встречается у больных БА по крайней мере в три раза чаще, чем в группах людей пожилого возраста без признаков деменции, то есть явно представляет собой генетический фактор риска БА.

Сейчас мы изучаем этот АРОЕ-ген в связи с разработкой возможного лекарства от БА

- Итак, наука и медицина способна идентифицировать гены, которые можно использовать для диагностики болезни Альцгеймера. Можно даже выявить предикторы заболевания. Что дальше? Почему многочисленные исследования по созданию лекарств от этой болезни не приносят успеха?

- Это причина, по которой подобная диагностика широко не внедряется. Если, допустим, для рака молочной железы выявлена мутация, то болезнь можно предотвратить, сделав операцию. А лекарства от БА пока нет. Есть препараты симптомологические, кратковременно улучшающие состояние больного. На данный момент в клинических испытаниях исследованы сотни лекарств — и ни одно не признано эффективным. Компании прекращают такие исследования, потому что в создание препаратов вкладываются большие деньги, а они не проходят третью фазу клинических испытаний — на эффективность.

В пробирке, даже на животных моделях мы наблюдаем положительные эффекты, а на человеке — нет. Причина, видимо, в том. что у человека по сравнению с животными более сложная физиология, гомеостаз. Есть и другой важный аспект: испытания проводятся на больных, у которых уже начался процесс дегенерации, то есть спасать их уже поздно, поэтому одна из главных идей на сегодня — нужно разрабатывать препарат, который должен предотвращать клинические проявления заболевания.

- У тех, у кого есть ранний прогностический риск?

- Например. Но, к сожалению, и это может не сработать. Буквально недавно было закончено подобное исследование. Как вообще можно предсказать до клинического проявления, что у человека разовьется БА? С помощью генетики — если бы удалось найти такую группу людей, которые выступают носителями многих подобных мутаций, но еще не заболели. И действительно, был найден изолят в Южной Америке, в Колумбии, где обнаружились сотни людей с такой мутацией в гене пресенилина. Были вложены значительные деньги. чтобы использовать носителей мутации в этом изоляте для испытания препарата. Очень большая надежда возлагалась на специфические антитела, которые действуют непосредственно на амилоид. Но пока результаты неутешительны. Вот реальное положение дел на сегодня.

- А генная терапия может помочь?

- То. над чем мы сейчас работаем, в принципе приближено к генной терапии. Мы вместе с группой из Массачусетского университета разрабатываем маленькую синтетическую модифицированную РНК-молекулу, которая не разрушается, когда вводится в организм. Обычно маленькие молекулы при введении в организм разрушаются, к тому же вызывают иммунный ответ. Нужно было модифицировать их, чтобы этого избежать. Над такими модификациями РНК-молекул работает лаборатория наших коллег в Медицинской школе Массачусетского университета. И сейчас мы пытаемся получить специфические молекулы, которые потенциально воздействуют на АРОЕ-ген. Это из области. близкой к генной терапии, потому что мишенью выступает ген. а инструментом — малая РНК-молекула.

Одним из очень привлекательных подходов в лечении по крайней мере некоторых нейродегене- ративных заболеваний могло бы быть прямое исправление генов, мутаций, ведущих к болезни.

или других поправок генов. У мышей, например, нет бляшек, у них этот участок амилоида имеет такую аминокислотную последовательность, которая не фибрилогенна. Если бы у человека был такой «мышиный» вариант, развитие патогенных бляшек было бы затруднено.

Но возможны и другие подходы. Вначале я сказал, что механизм болезни нам известен. Это так, но многие детали все-таки остаются загадкой. Например, что происходит после образования амилоидных пептидов и бляшек? Почему они становятся «сигналами смерти» для нейронов? Если говорить образно: фермент «режет» амилоид— амилоид образует бляшки — бляшки становятся патогенными— на них начинают вырабатываться микро- глиальные клетки— возникает воспалительный процесс— нейроны начинают гибнуть. Так вот, эта заключительная стадия (почему гибнут нейроны) тоже не совсем понятна. Когда это все образовалось? Почему нейроны гибнут, какие сигналы им поступают?

Не совсем понятно и другое: почему у некоторых людей образуется очень много бляшек, а болезни Альцгеймера не возникает? Значит, можно говорить об индивидуализируемом процессе и. следовательно, придумать, как защититься либо отсрочить развитие, даже если первичный патогенный процесс запущен. Какие у человека могут быть защитные факторы, которые даже при наличии факторов риска препятствуют развитию болезни, дегенерации, несмотря на то что бляшки появились?

Ситуация на сегодня такова: мы знаем механизм БА, но не знаем многих факторов, которые модифицируют эти механизмы, и у нас нет лечения. Препараты, мишенью которых выступают амилоидные бляшки, не срабатывают. Еще один важный момент, который может повлиять на поиск лечения: помимо генов главный фактор риска для возникновения болезни — это старение. Влияя на процесс старения, можно опосредованно влиять и на развитие БА.

Интересный факт: мы думали, что, изучая болезни, можем исследовать фундаментальные механизмы функционирования мозга— например, изучая шизофрению, многое узнать о сознании, изучая болезнь Альцгеймера. — о памяти, депрессию — об эмоциях. Однако многие молекулярные факторы, которые вызывают гибель нейронов при БА. к формированию памяти прямого отношения не имеют. Просто память ухудшается и теряется, потому что дегенеративные процессы происходят в первую очередь в области гиппокампа и височной доли коры. Если бы это происходило в другой области мозга, возникали бы другие симптомы — как. например, при лобно-височной деменции, когда изменения возникают ближе к лобной коре. У таких больных сначала появляются сдвиги в поведении, порой даже похожие на шизофрению.

Люди начинают вести себя экстравагантно, более раскрепощенно, выбирать несвойственные им занятия, а затем уже возникают проблемы с памятью.

- Но все-таки могут ли помочь факторы окружающей среды, образа жизни, питание, физические, интеллектуальные нагрузки?

- Если говорить о внешних факторах, риск возникновения и развития болезни повышают травмы головы. Людям, у которых есть генетический риск, нужно быть особенно осторожными, не заниматься экстремальными видами спорта, например не играть в американский футбол. Эпизоды потери сознания и даже общей анестезии также связывали с некоторым риском БА.

- Известен механизм или это статистические данные?

- Это эпидемиологические наблюдения. Но к ним надо относиться осторожно, потому что значительная часть людей в цивилизованном обществе подвергались анестезии при самых разных операциях. Но есть и исследования, которые показывают, что некоторые анестетики на клеточных культурах вызывают повышение экспрессии амилоида.

Есть также данные о том (показано на животных), что депривация сна вызывает повышение экспрессии амилоидного белка. Но для нас сейчас представляет особенный интерес обратная зависимость — протектирующие факторы. Тренировка мозга, физическая тренировка— все, что немного сдвигает биологический возраст. Изменить гены на данном этапе пока нельзя, но отсрочить наступление болезни можно, так же как можно отсрочить и старость.

- Вы упоминали, что для вас еще в начале научной работы особый интерес представлял поиск гена другого нейропсихического заболевания, шизофрении. И еще вы называете шизофрению «могилой для генетика». Почему?

- Каждый год вы наверняка встречаете публикации о том, что наконец «найден ген шизофрении». Но потом оказывается, что очень убедительных, однозначно подтверждаемых в разных лабораториях данных нет. То есть нет такой четкой картины, как при БА, где существуют четыре гена с мутациями. Для шизофрении найдено очень много потенциальных генов-кандидатов — сотни, тысячи. Похоже, ситуация такова, что «главного» гена для этой болезни вообще не существует и мы должны рассматривать взаимодействие между генетическими вариантами во многих генах. Возможно, это так, потому что частота шизофрении в популяции постоянно поддерживается.

- Вы только что сказали, что шизофрения — болезнь, которая ассоциируется с сознанием. Значит, это самое сложное...

- Да, наверное. В экспериментах пытались создавать модели шизофрении на мышах, что оказалось достаточно сложно. А БА на мышах удалось создать относительно легко с применением трансгенных животных: мутантные гены человека (например, мутантные гены амилоидного предшественника и пресенилина) интегрировали в геном мыши, и у них начала развиваться болезнь Альцгеймера, хотя в природе у мышей ее нет.

- Но ведь у животных не бывает шизофрении...

- Так ведь и БА нет у животных! А сделали модель с помощью человеческих генов. Есть компании, которые предлагают некоторые модели, похожие на шизофрению. То есть здесь мы работаем в области генетики, а от генетики перешли к эпигенетике. Какие модификации именно на уровне эпигенетики могли бы существовать в нейронах больного шизофренией? Это возможный путь исследования, но о результатах говорить пока рано.

- Возвращаясь к началу нашего разговора: загадку, то есть разгадку шизофрении, возможно, нужно искать в области эволюционной нейрогенетики?

- Да, возможно. Возникновение этого заболевания у человека может быть связано с так называемым переразвитием префронтальной коры. Если бы мы нашли ген шизофрении у больных, мы бы сравнили, какие гены изменены в процессе эволюции, и могли бы их связать. Но поскольку мы не обнаружили гены шизофрении, а знаем только сотни кандидатов, то мы, конечно, находим перекрещивания с этими сотнями кандидатов и генами, которые изменялись в эволюции. Но это достаточно расплывчатые данные.

- Вы занимаетесь этими направлениями параллельно или переходите от одного проекта к другому? Сколько времени в среднем занимает один проект?

- Конечно, это параллельные проекты. Они связаны друг с другом, перетекают один в другой, отдельные их задачи можно решить в одном месте, другие — в другом. Был такой период, когда практиковалась так называемая технология позиционного клонирования генов, — тогда еще не был известен геном. Теперь мы способны секвенировать геном живого существа, и это стало возможным в последние несколько лет. А раньше мы вообще не знали, какие гены существуют в геноме и где они находятся, поэтому применяли сложные и трудоемкие стратегии позиционного планирования. Именно тогда меня позвали работать над поиском генов болезни Альцгеймера с канадскими учеными и специалистами из других стран. Тогда это заняло пять лет. Сейчас мы справились бы гораздо быстрее.

■ 

Беседовала Елена Кокурина

болезнь альцгеймера в мире науки 7 2018 генетика институт общей генетики им ни вавилова мутации профессор евгений иванович рогаев шизофрения

Назад

Социальные сети

Комментарии

Авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий