Материалы портала «Научная Россия»

Ученые раскрыли молекулярный механизм редкой генетической болезни

Ученые раскрыли молекулярный механизм редкой генетической болезни
Коллектив российских ученых при ведущей роли сотрудников МГУ имени М.В. Ломоносова изучил молекулярные механизмы, происходящие в клетках крови у детей с синдромом Вискотта-Олдрича

Коллектив российских ученых при ведущей роли сотрудников МГУ имени М.В. Ломоносова изучил молекулярные механизмы, происходящие в клетках крови у детей с синдромом Вискотта-Олдрича. Оказалось, что при этой болезни в тромбоцитах нарушается отношение объема клетки к площади её поверхности, что приводит к нарушению кальциевого гомеостаза и запуску редкого механизма программированной гибели клетки — митохондриального некроза. Работа была поддержана фондом «Врачи, инновации, наука – детям», Российским фондом фундаментальных исследований (РФФИ) и Российским научным фондом (РНФ). Результаты исследования опубликованы в престижном журнале Haematologica (IF=7,6).

Синдром Вискотта-Олдрича — редкое генетическое заболевание, которое встречается в 1-10 случаях на 1 миллион человек по всему миру. Чаще оно проявляется у мужчин, поскольку вызвано мутациями гена WAS, находящимся в X-хромосоме. Этот ген кодирует белок WASP, который присутствует во всех типах клеток крови и отвечает за регуляцию актинового цитоскелета. Кровяные тельца с нарушенной работой белка WASP хуже распознают внешние факторы. Лейкоциты с поломкой в WASP не способны формировать адекватный иммунный ответ, а тромбоциты развиваются некорректно и склонны преждевременно умирать.

Почему при синдроме Вискотта-Олдрича запускается каскад реакций, приводящих к гибели клетки, науке было неясно. Коллаборация российских ученых выяснила молекулярные механизмы, протекающие в нарушенных тромбоцитах. «В этой работе мы обнаружили механизм запрограммированной клеточной смерти тромбоцитов при синдроме Вискотта-Олдрича, наследственной болезни, при которой дети умирают от кровотечений,— рассказывает ведущий автор исследования, заведующий лабораторией клеточного гемостаза НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева и профессор кафедры медицинской физики физического факультета МГУ Михаил Пантелеев. — Этот механизм связан с нарушением соотношения объема/поверхность тромбоцита, которое ведет к нарушению кальциевого гомеостаза и гибели по пути митохондриального некроза».

Ученые в реальном времени следили за уровнем ионов Ca2+ в цитоплазме нарушенных тромбоцитов, за электрическим потенциалом их мембраны и изменениями сигнальных молекул фосфатидилсерина на ней. В норме молекулы фосфатидилсерина располагаются на внутренней поверхности мембран, однако при запуске каскада реакций программируемой клеточной гибели они перемещаются на внешнюю. Оказалось, что уровень ионов кальция в поврежденных тромбоцитах в состоянии покоя значительно выше, чем у нормальных клеток, поляризация и реполяризация мембраны проходят значимо чаще, а их митохондрии чаще теряют мембранный потенциал вслед за экспозицией фосфатидилсерина после разрушения последней митохондрии. 

Запуск механизма программируемой клеточной гибели в нарушенных клетках ученым удалось предотвратить путем удаления излишков ионов кальция из клеточного окружения и введения внутрь клетки блокаторов пор митохондриальной мембраны: циклоспорина А или квестоспонгина C. Введение тапсигаргина — вещества, которое не дает клетке откачивать ионы кальция во внутриклеточные депо из цитоплазмы, — наоборот, приводило к скорейшей гибели клетки. Функционирование тромбоцитов также зависело от числа митохондрий в них: чем их меньше, тем скорее запускались механизмы апоптоза. 

На основе полученных данных ученые построили компьютерную модель. Модель показала, что «благополучие» тромбоцитов напрямую зависит от кальциевого гомеостаза: его нарушение приводит к экспонированию фосфатидилсерина на поверхность митохондриальной мембраны и гибели клетки по пути митохондриального некроза. Нарушение кальциевого гомеостаза, в свою очередь, происходит из-за нарушения соотношения площади поверхности к объему клетки. «Найденный механизм объясняет почему у детей с синдромом Вискотта-Олдрича мало тромбоцитов, что позволит предложить новые способы их лечения. Кроме того, эти данные проливают свет на механизмы клеточной смерти тромбоцитов даже в здоровых клетках, что пригодится при диагностике и лечении тромбозов и кровотечений»,— заключил Михаил Пантелеев. 

Заняться изучением синдрома Вискотта-Олдрича ученым предложили специалисты из Центра детской гематологии имени Дмитрия Рогачева, где лечатся дети с этим заболеванием, и они же предоставили генетически подтвержденные образцы крови пациентов с этим заболеванием. Помимо исследователей из МГУ имени М.В. Ломоносова и НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, в работе приняли участие сотрудники Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН, Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, Института эволюционной физиологии и биохимии имени И.М. Сеченова РАН, МГТУ имени Н.Э. Баумана и МФТИ. 

Пресс-служба МГУ

Иллюстрация: При синдроме Вискотта-Олдрича площадь поверхность и объем тромбоцитов непропорционально меньше, чем у здоровых тромбоцитов  // Источник:S. Obydennyi, E. Artemenko, A. Sveshnikova, Mechanisms of increased mitochondria-dependent necrosis in Wiskott-Aldrich syndrome platelets. Haematologica. 2019. doi:10.3324/haematol.2018.214460

синдром вискотта-олдрича

Назад

Социальные сети

Комментарии

Авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий

Информация предоставлена Информационным агентством "Научная Россия". Свидетельство о регистрации СМИ: ИА № ФС77-62580, выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций 31 июля 2015 года.