Америго, третий сын государственного нотариуса Флорентийской республики, получил отличное образование: его дядя, Джорджио Антонио Веспуччи, монах доминиканского монастыря Св. Марка, обучил его латыни, физике, мореходной астрономии и географии. После этого молодой человек занялся торговлей; с 1490 года он нанялся на службу в торговый дом богатого флорентийца Даното Берарди, спонсировавшего экспедиции Колумба. Сам Колумб рекомендовал Америго Веспуччи своему сыну как честного и надежного человека.

Веспуччи и сам в 1499-1504 годах участвовал в трех плаваниях в свежеоткрытый Новый Свет, в качестве штурмана. Во время этих экспедиций испанские и португальские моряки исследовали побережья Суринама, Венесуэлы, Бразилии, острова Вест-Индии.

О своих странствиях Америго подробно рассказывал в письмах друзьям и покровителям. После смерти автора (22 февраля 1512 года в Севилье) эти письма были изданы в шести томах и быстро переведены на немецкий и французский. Поскольку Колумб оставил после себя очень мало рукописных материалов, корреспонденция Америго стали для европейцев одним из главных источников информации о Новом Свете.

Популярность писем Веспуччи была настолько высока, что книготорговец Мартин Вальдзеемюллер, издавший их на немецком, предложил называть Новый Свет «Америкой», то есть страной Америго. В началу 1520-х годов это название уже прочно устоялось в научной литературе — к большому неудовольствию испанцев, которые профинансировали первую экспедицию Колумба и не без оснований считали, что название новой части света должны выбирать они.